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Le sequele polmonari lasciate dal COVID: quali saranno le conseguenze cliniche?

Il COVID-19, che è causato dall’infezione del coronavirus SARS-CoV-2, colpisce principalmente il sistema respiratorio. Tuttavia, il virus è unico per l’ampia gamma di manifestazioni cliniche che produce. A tal fine, la maggior parte degli individui infetti rimarrà asintomatica, mentre altri possono manifestare sintomi potenzialmente letali. È comune per i pazienti con COVID-19 grave avere problemi polmonari per un lungo periodo di tempo dopo il recupero dalla malattia acuta. Questi sintomi respiratori sono spesso accompagnati da anomalie polmonari interstiziali, come si è visto in studi precedenti sulla sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS) durante le prime epidemie di coronavirus altamente patogeni. Un interessante studio su pazienti con sintomi respiratori prolungati dopo la diagnosi iniziale di COVID-19 indica che è probabile che quelli con sintomi COVID-19 più gravi abbiano una piccola ostruzione delle vie aeree, garantendo un follow-up a lungo termine. La ricerca descrive gli effetti della SARS-CoV-2 sulla struttura e sulla funzione polmonare in pazienti con sequele post-acute di COVID-19 (PASC), altrimenti noto come COVID lungo.

Sequele polmonari del COVID-19

Lo studio ha incluso 100 pazienti con sintomi di tosse o mancanza di respiro che continuavano oltre i 31 giorni dopo la diagnosi di COVID-19 acuto. Circa due su tre dei partecipanti allo studio erano pazienti ambulatoriali. I restanti partecipanti allo studio sono stati ricoverati in ospedale o hanno richiesto il ricovero in unità di terapia intensiva (ICU) durante il periodo acuto della malattia (21 giorni dalla diagnosi). L’età media dei pazienti era di 48 anni, con due terzi dei partecipanti identificati come donne. Tuttavia, i pazienti ambulatoriali erano significativamente più giovani dell’età media. Un’ulteriore scoperta è stata che la storia del fumo era assente nel 75% dei partecipanti allo studio. Le comorbidità più comuni includevano obesità e ipertensione, che sono state riportate rispettivamente nel 60% e nel 27% dei soggetti del test. I pazienti con COVID-19 critico avevano maggiori probabilità di malattia renale cronica, malattia polmonare ostruttiva cronica (BPCO), diabete mellito di tipo 2 e ipertensione rispetto al gruppo ambulatoriale. Tra quelli con una malattia polmonare preesistente, circa il 25% aveva l’asma, mentre circa il 5% aveva la BPCO e la malattia polmonare interstiziale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a test di laboratorio, test di funzionalità polmonare e scansioni TC del torace all’ingresso.

Questo approccio quantifica l’air-trapping per fornire una migliore comprensione della malattia funzionale delle piccole vie aeree (fSAD). I bronchi hanno un diametro inferiore a 2 mm. Di conseguenza, i bronchi non contribuiscono in modo significativo alla resistenza totale delle vie aeree. Per questo motivo, la spirometria non rileva la malattia delle piccole vie aeree prima che il 75% o più del totale delle piccole vie aeree sia bloccato. Anche l’imaging polmonare non mostra direttamente la prova di ostruzione delle piccole vie aeree. L’air trapping è quindi considerato un criterio diagnostico per fSAD sulle scansioni TC del torace. I pazienti inclusi nel presente studio sono stati monitorati per una mediana di 74 giorni. Quasi l’82% dei pazienti acuti ha manifestato mancanza di respiro, mentre il 71% ha riferito di tosse. L’ossigeno supplementare era richiesto dal 60% dei pazienti ospedalizzati e dal 100% dei pazienti critici. Di quest’ultimo gruppo, circa l’88% era in ossigeno ad alto flusso, quasi il 70% in ventilazione meccanica e circa uno su cinque richiedeva l’ossigenazione extracorporea della membrana. I pazienti non ambulatoriali hanno ricevuto corticosteroidi da quattro a cinque volte più spesso dei pazienti ambulatoriali, mentre remdesivir e plasma convalescente erano in gran parte riservati al primo gruppo, in particolare ai pazienti in terapia intensiva.

Prevalenza di dispnea fra i pazienti PASC

Al follow-up, la maggior parte dei pazienti con sintomi persistenti aveva mancanza di respiro, con oltre la metà dei pazienti che riferiva affaticamento e il terzo lamentava tosse. Oltre un decimo dei pazienti ricoverati, così come oltre il 55% dei pazienti in terapia intensiva, ha continuato a richiedere ossigeno dopo la dimissione. La scala modificata della dispnea mMRC è stata utilizzata per valutare la dispnea nei pazienti. Questa scala va da 0 per la dispnea solo con esercizio faticoso e 4 per la dispnea durante la medicazione. Rispetto al 40% dei pazienti ambulatoriali, oltre il 70% dei pazienti ospedalizzati aveva un punteggio medio di 2 o più sulla scala mMRC della dispnea. I pazienti non deambulanti avevano anche una funzione polmonare più scarsa rispetto ai controlli sani o ambulatoriali. La funzione polmonare è stata valutata misurando la capacità polmonare totale inferiore, la capacità espiratoria forzata a un secondo, il volume residuo e la diffusione del monossido di carbonio. In particolare, tutti i gruppi hanno mostrato risposte equivalenti alla terapia con broncodilatatori. A parte le misurazioni della diffusione del monossido di carbonio, i pazienti ambulatoriali hanno mostrato risposte simili ai controlli sani nella maggior parte dei test.

Questo parametro era più basso nei pazienti non ambulatoriali rispetto ai controlli, ma più alto nel gruppo ambulatoriale. Nelle scansioni TC di 91 pazienti, che erano tutto ciò che era disponibile, circa il 60% mostrava intrappolamento d’aria all’interno dei polmoni, che rappresentava il reperto più comune in questi pazienti. Le opacità del vetro smerigliato erano presenti in poco più della metà delle scansioni, mentre i noduli polmonari sono stati osservati in più di un terzo (35%). I pazienti non deambulanti erano a più alto rischio di bronchiectasie o architettura distorta, a nido d’ape dei polmoni o cicatrici, rispetto ai pazienti ambulatoriali. Meno del 4% dei polmoni nei pazienti ambulatoriali ha mostrato opacità, che era paragonabile sia ai pazienti ospedalizzati che ai pazienti in terapia intensiva, che hanno mostrato opacità polmonari rispettivamente nel 13% e nel 27%. Più ampie sono le opacità, minore è la percentuale per la capacità polmonare totale prevista. In tutti i gruppi PASC, l’intrappolamento dell’aria è stato rilevato nel 25-27% del tessuto polmonare totale. Nel complesso, l’intrappolamento dell’aria era significativamente più alto in tutti i gruppi di pazienti rispetto ai controlli sani, che riportavano aria intrappolata solo del 7%. Inoltre, tutti i gruppi hanno mostrato proporzioni simili di intrappolamento dell’aria.

Ci sono implicazioni cliniche?

È stato riscontrato che i pazienti PASC non deambulanti hanno una maggiore probabilità di intrappolamento d’aria e un minore scambio di gas. Questo gruppo di pazienti aveva anche maggiori probabilità di avere un’architettura polmonare distorta o cicatrizzata dopo l’analisi delle loro scansioni TC. Questi risultati concordano con quelli di studi precedenti sulle sequele di COVID-19 grave. L’aumentata percentuale di polmone totale occupato da GGO nei pazienti PASC ambulatoriali può indicare che questi pazienti stanno ancora manifestando infiammazione polmonare, edema o fibrosi. Questi effetti sono probabilmente dovuti alla proporzione elevata e comparabile di pazienti in tutti i gruppi che hanno mostrato intrappolamento d’aria, segno che le vie aeree sono bloccate in una o più parti del polmone. La mancanza di caratteristiche che suggeriscono l’intrappolamento d’aria sulla spirometria indica che il blocco non è a livello delle grandi vie aeree ma, piuttosto, delle vie aeree più piccole. Nel loro insieme, la ricerca suggerisce che l’infezione da SARS-CoV-2 stessa porta a fSAD e intrappolamento dell’aria, mentre la malattia polmonare restrittiva e la compromissione dello scambio di gas derivano da lesioni polmonari e ARDS, indipendentemente dalla causa sottostante.

La patogenesi di fSAD potrebbe essere l’espressione diffusa di ACE2, che è il recettore utilizzato da SARS-CoV-2 per entrare nelle cellule, consente al virus di infettare le piccole vie aeree anche con un’infezione lieve, innescando così lesioni e riparazione. L’accumulo di detriti cellulari e l’aumento della produzione di muco potrebbero anche contribuire ai vasti sintomi respiratori sperimentati da questi pazienti. Le varie risposte immunitarie al virus potrebbero essere un’altra ragione per la fSAD. In entrambe le situazioni, le persistenti anomalie respiratorie potrebbero essere dovute a un prolungato processo di riparazione. L’instaurarsi di questo processo di riparazione può causare bronchiolite post-infettiva che è stata segnalata con diverse gravi infezioni virali. In particolare, è stato riportato che fSAD persiste fino a 73 giorni dopo la fase acuta, indicando così l’alto rischio di rimodellamento delle piccole vie aeree e fibrosi polmonare. Questa malattia si riscontra anche in diverse condizioni infiammatorie croniche, compresi i ben noti disturbi del tessuto connettivo, o dopo l’esposizione a determinate sostanze tossiche. Il danno polmonare in molte di queste situazioni sembra essere permanente.

Maggiore rischio di infezioni polmonari?

La PASC è relativamente comune tra i pazienti sintomatici di COVID-19, con un’alta percentuale di probabilità di avere anche fSAD. Questo risultato di COVID-19 giustifica la necessità di ulteriori ricerche per chiarire la natura dell’fSAD tra i pazienti PASC. Ma chi ha avuto il COVID è più a rischio di altre infezioni polmonari o forse è il contrario? La maggior parte degli individui che manifestano determinate infezioni respiratorie può manifestare solo sintomi lievi, mentre altri possono manifestare complicanze molto più gravi dell’infezione. Ad oggi, ci sono state informazioni limitate in grado di prevedere chi avrà una presentazione asintomatica di queste infezioni e chi si ammalerà gravemente. Recenti scoperte di un articolo pubblicato sul Journal of Clinical Investigations descrivono come la presenza di determinati anticorpi e cellule che secernono anticorpi all’interno dei polmoni possa indurre rapidamente una risposta immunitaria per ridurre al minimo gli effetti di queste infezioni respiratorie. In tutto il corpo, le cellule immunitarie residenti nei tessuti funzionano come difesa di prima linea contro potenziali agenti patogeni, in particolare nei siti della mucosa di costante esposizione ambientale, come i polmoni. Le cellule di memoria adattativa, in particolare, svolgono un ruolo significativo nella protezione di supporto a lungo termine contro gli agenti patogeni che sono entrati in precedenza nell’ospite.

Le differenze di risposta fra infezioni batteriche e virali

All’interno dei siti della mucosa in tutto il corpo, le cellule T di memoria residente (TRM) sono le prime cellule immunitarie a rispondere ai patogeni batterici e virali che arrivano alle superfici della mucosa. Streptococcus pneumoniae, che è l’infezione batterica responsabile della maggior parte dei casi di polmonite acquisita in comunità negli Stati Uniti. A seguito di un’infezione polmonare da parte di questo pneumococco, gli anticorpi eterotipici, le plasmacellule a vita lunga e le cellule TRM polmonari giocheranno un ruolo fondamentale nello sviluppo dell’immunità acquisita a questa infezione. Il lavoro precedente ha confermato che le cellule B di memoria (MBC) possono ospitare anticorpi cross-reattivi contro ceppi mutati di alcuni virus, mentre un gruppo di ricercatori della Boston University School of Medicine ha ipotizzato che gli MBC svolgeranno un ruolo protettivo simile nei polmoni dopo l’infezione da più sottotipi di pneumococco. Nel loro lavoro, i ricercatori hanno somministrato ai topi due esposizioni alle infezioni da pneumococco e valutato la carica batterica nei polmoni degli animali alla fine del trattamento.

I polmoni dei topi che si sono ripresi dalle infezioni da pneumococco dovevano contenere cellule BRM che fornivano una protezione anti-pneumococcica sierotipo-indipendente. Un simile fenotipo BRM è stato osservato anche nei tessuti polmonari umani liberi da malattia in seguito alla loro esposizione a vari agenti patogeni respiratori come pneumococco e influenza. Tra il 50% e il 70% delle cellule B polmonari umane identificate su queste sezioni di tessuto esprimeva CD27, che è un marker di memoria delle cellule B. La stimolazione della produzione di cellule BRM all’interno dei polmoni, così come molti altri tipi di cellule B nel liquido pleurico che circonda i polmoni, e la loro successiva produzione di anticorpi neutralizzanti, è risultata correlata con una ridotta gravità dell’infezione. Più specificamente, i polmoni che si erano ripresi da infezioni che mostravano queste popolazioni cellulari sono risultati essere meglio attrezzati per combattere i microbi.

Conclusioni

Le informazioni congiunte di queste ricerche forniscono informazioni sulla componente dell’immunità locale dei polmoni. Di conseguenza, queste informazioni potrebbero essere utilizzate per prevedere se alcuni pazienti sono più suscettibili alle infezioni gravi. L’identificazione di questi individui consentirà ai medici di trattare meglio i pazienti che potrebbero manifestare sintomi gravi all’inizio dell’infezione. Inoltre, i medici potrebbero anche utilizzare queste informazioni per determinare quali pazienti hanno maggiori probabilità di richiedere cure approfondite. Questa pandemia di COVID ha lasciato una lunghissima scia di ex-pazienti che riportano disturbi neurologici, comportamentali, respiratori e muscolari, tanto per riportare i più segnalati. Bisognerà studiare ancora almeno il prossimo decennio per analizzare tutto questo materiale, senza contare le evoluzioni a cui i nostri sistemi organici potrebbero andare incontro seguito di questa esperienza medica epocale.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Guillon A, Hermetet C et al. Crit Care. 2020 Jun; 24(1):384. 

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Guillon A, Arafa EI et al. JCI Insight. 2020; 5(4):e133042.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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