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Lotta al morbo di Huntigton: identificata SAFit2 per correggere i sistemi proteici difettosi

Ricercatori da ogni parte del mondo si stanno concentrando sull’eliminazione della proteina mutante tossica Huntingtina che porta alla morte delle cellule neuronali e alla disfunzione sistemica nella malattia di Huntington (HD), una malattia genetica neurodegenerativa devastante, incurabile e progressiva. Gli scienziati del laboratorio Ellerby del Buck Institute hanno scoperto che il targeting della proteina chiamata proteina 51 legante FK506 o FKBP51 promuove l’eliminazione di quelle proteine ​​​​tossiche tramite l’autofagia, un processo naturale per cui le cellule riciclano proteine ​​​​e mitocondri danneggiati e li usano per la nutrizione. FKPB51 è stato implicato nelle malattie di Parkinson e Alzheimer, nonché nel disturbo da stress post-traumatico e nella schizofrenia. Pubblicando sulla rivista Autophagy, i ricercatori hanno dimostrato che FKBP51 promuove l’autofagia attraverso un nuovo meccanismo che potrebbe evitare i preoccupanti effetti collaterali associati alla rapamicina, un farmaco immunosoppressore che estende anche la durata della vita nei topi.

Mostrano che sia la rapamicina che il piccolo inibitore farmacologico di FKBP51, SAFit2, proteggono i neuroni MH ma che i meccanismi dei due farmaci sono distinti. I ricercatori si sono concentrati su una famiglia di proteine ​​leganti chiamate FKBP e in particolare su FKBP51, che è stata maggiormente modificata nei modelli murini e di cellule staminali umane di MH. Durante il corso dello studio, lo scienziato ha scoperto che FKBP51 agisce su un percorso indipendente da mTOR (Target of Rapamycin nei mammiferi), che è associato al farmaco. mTOR è utilizzato dalle cellule per sintetizzare proteine ​​ed è il bersaglio della rapamicina e suoi derivati, ​​per indurre la soppressione immunitaria nei trapianti di organi. Gli scienziati hanno anche identificato una piccola molecola, SAFit2, che ha attraversato la barriera ematoencefalica e ha promosso l’autofagia riducendo la proteina tossica che causa la malattia attraverso quel percorso indipendente da mTOR.

Lisa Ellerby, PhD, professoressa e direttrice dello studio, Buck Institute, ha spiegato: “La rapamicina può avere effetti sia positivi che negativi e questa nuova molecola potrebbe darci un modo per inseguire le proteine ​​tossiche senza queste complicazioni. Sappiamo che le FKBP vengono disregolate durante l’invecchiamento, un fenomeno che probabilmente contribuisce all’accumulo di proteine ​​tossiche associate ad altre malattie legate all’età. SAFit2, che è neuroprotettivo, potrebbe darci un’altra opzione per promuovere l’autofagia ed eliminare le proteine ​​o le proteine ​​che causano malattie accumulate durante la malattia e l’invecchiamento che sono correlate ad altre condizioni. Il fatto che SAFit2 attraversi la barriera ematoencefalica è significativo: nei nostri modelli murini di MH, la piccola molecola ha interagito con FKPBP51 e ha eliminato le proteine ​​tossiche sia nella corteccia che nello striato che fa parte del circuito neurale necessario per il movimento volontario”.

Il recente fallimento di un farmaco sperimentale testato in Europa e Canada contro la MH mette in luce la disperazione dei pazienti, che sono costretti a fare i conti con una malattia che solitamente ne vede vittime morire circa 20 anni dopo l’insorgenza dei sintomi osservabili. Il farmaco è stato sviluppato da Ionis e Roche ed è un oligonucleotide antisenso (ASO). È stato progettato per silenziare il gene responsabile della malattia e doveva essere iniettato nello spazio pieno di liquido tra i sottili strati di tessuto che ricoprono il cervello e il midollo spinale. La condizione colpisce la coordinazione e porta al declino cognitivo e a problemi psichiatrici. Sebbene i dettagli dello studio fallito non siano ancora stati pubblicati, Ellerby afferma che il farmaco non sembrava diffondersi nell’intero cervello, gli ASO potrebbero avere effetti tossici imprevisti e inoltre non raggiungono tutti i tessuti periferici interessati. Infatti la molecola in sè è idrofila, non si scioglie cioè nel tessuto grasso (come la mielina nervosa) né può attraversare direttamente strutture complesse.

La Dr.ssa Ellerby ha concluso in questo modo: “Mentre speravamo che questo farmaco avrebbe funzionato alla fine per i pazienti che avevano un disperato bisogno di cure, quelli di noi sul campo erano consapevoli che abbiamo bisogno di trattamenti meno invasivi per la malattia di Huntington, che hanno maggiori probabilità di essere facilmente tollerati. Non so se saremo in grado di farlo con questa piccola molecola, ma a questo punto mostra il potenziale e non vediamo l’ora di valutarne gli effetti negli esperimenti preclinici”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Kingwell K. Nat Rev Drug Discov. 2021; 20(6):412.

Bailus BJ et al. Autophagy 2021 May 24:1-22.

Voisin J et al. Aging Cell. 2020; 19(11):e13226.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com

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