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Metformina per il COVID? Parlano i dati scientifici ottenuti fino ad oggi

Si ritiene che la reazione iper-infiammatoria indotta da SARS-CoV-2 sia in gran parte responsabile di gran parte del danno d’organo e del disagio respiratorio associati a COVID-19. Vari farmaci antinfiammatori sono stati usati per trattare questa malattia con successo incoerente. La mancanza di successo dei farmaci è probabilmente dovuta alla comprensione limitata dei meccanismi responsabili dell’intensa infiammazione osservata nel COVID-19. A tal fine, non è stato identificato alcun modello comune di rilascio di citochine tra i pazienti con COVID-19 grave o critico. Ciò ha portato a una nomenclatura diversa per questa sindrome, tra cui tempesta di citochine, sindrome infiammatoria multisistemica o sindrome da attivazione dei macrofagi. I monociti sono cellule immunitarie innate classificate come sottotipo di fagociti mononucleati. In COVID-19, i monociti riflettono cambiamenti come una bassa espressione dell’antigene leucocitario umano DR (HLA-DR), alti livelli di espressione di CD16 e produzione di citochine, che indicano uno stato iperinfiammatorio.

I monociti danno origine a macrofagi, che inghiottono agenti patogeni e detriti cellulari, incluso SARS-CoV-2. Tuttavia, questo virus in realtà non infetta i monociti. In condizioni che favoriscono l’infiammazione, come nel caso dell’infezione da SARS-CoV-2, le cellule immunitarie diventano metabolicamente attive per promuovere l’infiammazione e rispondere allo stimolo patogeno. Per sostenere tassi di metabolismo così elevati, le cellule immunitarie in genere passano a percorsi aerobici del glucosio che producono abbondanti molecole di adenosina trifosfato (ATP). Di conseguenza, queste cellule aumentano la loro produzione di mediatori pro-infiammatori. SARS-CoV-2 riprogramma anche il metabolismo lipidico nel monocita, che porta alla formazione di goccioline lipidiche che precedono la produzione di citochine infiammatorie. Un nuovo interessante preprint bioRxiv* riporta la soppressione della glicolisi dei monociti e della produzione di citochine quando esposti al virus, dopo il pretrattamento con il farmaco comunemente usato, la metformina.

L’attuale studio descrive il fenomeno che si verifica quando i monociti si legano alla proteina spike S1 di SARS-CoV-2. Questo legame riporta il metabolismo dei monociti alla glicolisi anaerobica in modo dose-dipendente. Questo aumento della glicolisi è associato a un aumento del rilascio di citochine proinfiammatorie, in particolare l’interleuchina-6 (IL-6) e il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). Queste citochine sono strettamente legate alla tempesta di citochine correlata al COVID-19. Questo passaggio al metabolismo anaerobico è dovuto alla presenza del fattore-1α inducibile dall’ipossia (HIF-1α). Se questa riprogrammazione potesse essere inibita, l’insorgenza dell’infiammazione potrebbe probabilmente essere prevenuta. Infatti, l’inibitore dell’HIF-1α chetomina, quando utilizzato per pretrattare il macrofago prima dell’esposizione a S1, ha portato alla soppressione della glicolisi e al rilascio di citochine. Anche il pretrattamento dei monociti con l’inibitore della glicolisi 2-deossiglucosio (2-DG) ha portato a un drastico calo delle citochine. Tuttavia, questa molecola è anche in grado di inibire ampiamente il metabolismo mitocondriale.

Pertanto, è stato eseguito un esperimento di controllo in cui i monociti sono stati privati ​​del glucosio. Quando esposti a S1, i monociti privi di glucosio hanno sperimentato un aumento della fosforilazione ossidativa mediante l’ossidazione degli acidi grassi, che ha portato a un aumento delle citochine nonostante l’inibizione della glicolisi. Questo non è stato visto con l’uso di 2-DG, che ha soppresso sia la glicolisi che le vie metaboliche mitocondriali. Sebbene sia la chetomina che la 2-DG abbiano inibito la glicolisi e il rilascio di citochine dai monociti in seguito all’esposizione all’antigene spike, non sono adatte per la somministrazione clinica. Al contrario, la metformina, che riduce la produzione di glucosio, è già approvata e ampiamente utilizzata per il trattamento del diabete e per i pazienti geriatrici. Il pretrattamento dei monociti con metformina prima dell’esposizione all’antigene spike ha portato alla soppressione della glicolisi e della respirazione mitocondriale all’interno delle cellule. Allo stesso tempo, è stato anche scoperto che il pretrattamento con metformina impedisce la produzione di citochine in risposta all’esposizione a S1.

Inoltre, il pretrattamento con metformina ha portato all’inibizione del rilascio di citochine dai monociti a seguito della loro esposizione a SARS-CoV-2 di tipo selvaggio. Ciò indica che la metformina è anche in grado di bloccare l’effetto di altre proteine ​​pro-infiammatorie oltre alla proteina spike. Nel complesso, l’attuale studio identifica un possibile meccanismo responsabile del rilascio iperattivo di citochine durante la fase iniziale della risposta immunitaria innata al virus. Poiché l’infezione attiva con il virus non si verifica all’interno dei monociti, questa infiammazione sembra essere attivata dalla proteina spike virale, da altre proteine ​​virali strutturali o dal materiale genomico virale. L’esposizione dei monociti alle proteine ​​virali può essere dovuta all’antigenemia virale e/o al legame diretto del virus con i macrofagi. I monociti hanno bassi livelli di ACE2, che è il recettore più noto per il SARS-CoV-2. Questo riconoscimento di monociti/macrofagi S1 può anche essere alla base dell’infiammazione locale del tessuto muscolare ampiamente riportata dopo la vaccinazione COVID-19.

Tuttavia, la proteina spike si lega anche alle lectine di tipo C, che sono molecole di segnalazione sulle cellule mieloidi, nonché al recettore CD147 che è presente ad alti livelli su monociti e macrofagi. La scoperta che la metformina regola le vie immunometaboliche innescate da SARS-CoV-2 è significativa, in quanto offre un potenziale approccio terapeutico per sopprimere l’infiammazione nel COVID-19.  In sintesi, secondo i dati trovati dagli scienziati, la proteina spike di SARS-CoV-2 induce una risposta immuno-metabolica pro-infiammatoria nei monociti che può essere soppressa dalla metformina, e la metformina sopprime allo stesso modo le risposte infiammatorie alla SARS-CoV-2 viva. E HIF-1α sembra essere un regolatore principale sia della riprogrammazione glicolitica, che dell’attivazione infiammatoria dei monociti indotta dalla proteina spike. Ciò ha potenziali implicazioni per il trattamento dell’iper-infiammazione durante il COVID-19. E c’è di più. Come farmaco economico, sicuro e ampiamente disponibile, la metformina offre un’eccellente strada per ulteriori indagini.

Alla luce dei nuovi dati della relazione fra COVID-19 e diabete pre-esistente o neoscoperto indotto dal virus, l’impiego di un farmaco diffusissimo come la metformina per trattare la condizione virale, potrebbe facilitare notevolmente la sua approvazione specialmente in concomitanza con uno stato diabetico.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Cory TJ et al. bioRxiv 2021 May 27:445991.

Monel B et al. medRxiv 2021 May 20:21257393.

Rad F et al. J Clin Med 2021 May 9; 10(9):2020.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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