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Vitamina B6: il prossimo nutraceutico per trattare l’anemia falciforme?

Gli ultimi anni hanno visto un aumento della tendenza nello sviluppo di terapie per l’anemia falciforme. Questi sforzi hanno riguardato l’invenzione e la scoperta di nuovi composti, lo sviluppo di farmaci biologici e il riutilizzo di farmaci e composti precedentemente disponibili. In questo contesto, gli scienziati presentano ora dati sulla possibile utilità della piridossamina, una forma di vitamina B6, nella prevenzione della vasoocclusione e dell’infiammazione nella SCD. La vitamina B6 è un termine che si riferisce a uno o più dei 6 vitameri da soli o in combinazione, compreso il piridossale e il suo estere fosforilato piridossal 5′-fosfato (e il suo sale monoidrato), la piridossina e la piridossamina, ed entrambi i loro esteri fosforilati. Queste sei forme sono facilmente interconvertite nel corpo e il piridossal 5′-fosfato è una forma fosforilata essenziale di vitamina B6 viene ingerita, di solito viene idrolizzata dalle fosfatasi intestinali e le forme non fosforilate vengono quindi rapidamente assorbite. Dopo l’assorbimento, la vitamina può quindi essere fosforilata e convertita nella forma attiva. Storicamente, la piridossamina è stata commercializzata come integratore alimentare, spesso come sale cloridrato.

La piridossamina è diventata di interesse per i diabetologi e per coloro che studiano le complicanze del diabete perché inibisce la formazione di prodotti finali della glicazione avanzata (AGE) dalle proteine ​​glicate e intrappola i composti carbonilici reattivi patogeni (prodotti di reazione di Amadori), che sono intermedi nella formazione di AGE. Nel 2009, la FDA degli Stati Uniti ha designato la piridossamina come farmaco, quando è diventata l’ingrediente attivo di Pyridorin, un farmaco progettato da Biostratum Inc., e ha studiato la possibile utilità nella nefropatia diabetica grazie alla sua capacità di ridurre la produzione di prodotti finali di glicazione avanzata (AGE) in modelli animali di diabete. Tuttavia, uno studio clinico ha prodotto risultati deludenti. Una revisione Cochrane dei dati disponibili nel 2015 non è riuscita a trovare prove del miglioramento della funzione renale con la vitamina B6 o i suoi derivati, nonostante diversi studi sugli animali suggerissero benefici. Tuttavia, un rapporto ha associato livelli plasmatici di prodotti finali della glicazione avanzata (pentosidina, N(epsilon)-(carbossimetil)lisina (CML) e N(epsilon)-(carbossietil)lisina (CEL) con complicanze d’organo SCD ritenute correlate all’emolisi.

Allo stato stazionario, sia i livelli di pentosidina che quelli di LMC erano significativamente correlati al tasso emolitico e la pentosidina era significativamente correlata al numero di complicanze d’organo. Questi ricercatori hanno suggerito che l’aumento dei livelli plasmatici di AGE nei pazienti con anemia falciforme potrebbe essere implicato nella fisiopatologia del fenotipo emolitico della SCD, con il relativo danno d’organo. Dei tre farmaci recentemente approvati per la SCD, ognuno ha un diverso target terapeutico. Uno, la L-glutammina, è un integratore alimentare pensato per agire riducendo le conseguenze dello stress ossidativo poiché è il precursore del glutatione (GSH). Il secondo, voxelotor, è un agente anti-polimerizzante e anti-falcemizzante che aumenta l’affinità all’ossigeno dell’emoglobina e, ostacolando la deossigenazione, previene la falciatura e l’emolisi e di solito aumenta l’ematocrito. Il terzo, crizanlizumab, inibisce le interazioni P-selectina e si ritiene quindi che riduca le interazioni cellula-cellula adesive e infiammatorie. Un numero crescente di letteratura supporta il concetto che lo stress ossidativo è un importante contributo alla fisiopatologia della falcemia compresi i fenomeni di emolisi, vaso-occlusione e danno multiorgano.

È stato dimostrato che la piridossamina facilita la riduzione dei parametri dello stress ossidativo e la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). A pH fisiologico, piridossamina. può eliminare più avidamente il radicale •OCH3, sia in mezzi acquosi che lipidici, e ha anche una capacità più debole ma fisiologicamente rilevante di intrappolare i radicali perossido. Li et al. prima ha determinato se i topi falciformi che ricevono piridossamina dimostrano effetti benefici clinicamente rilevanti. Hanno dimostrato che la piridossamina riduceva il reclutamento dei neutrofili nella parete della venula cremastere dei topi SCD dopo che erano stati esposti a ipossia/riossigenazione o al fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α). Tale trattamento ha anche migliorato la sopravvivenza dei topi sfidati. Tuttavia, questi effetti non sembravano essere dovuti alla riduzione dell’AGE, poiché la piridossamina riduceva gli stati di attivazione delle cellule endoteliali e delle cellule del sangue (neutrofili, piastrine) o l’adesività senza influenzare i livelli plasmatici di AGE o ossido nitrico (NO). Inoltre, la piridossamina è apparsa ugualmente efficace in presenza o assenza di idrossiurea. Gli studi in vitro hanno anche confermato che la piridossamina sembra avere effetti piuttosto selettivi sui neutrofili e sulle piastrine. Inoltre, il trattamento di topi SCD o piastrine di topo in vitro con piridossamina ha inibito l’aggregazione piastrinica e la secrezione di ATP dopo l’esposizione alla trombina o a un peptide correlato al collagene (CRP) senza influenzare la P-selectina.

Sulla base dei loro risultati, Li et al. suggeriscono che la piridossamina dovrebbe essere studiata nella SCD umana per prevenire sia la vaso-occlusione che il danno d’organo eventualmente correlato all’emolisi. Sebbene la piridossamina non sembri avere il suo effetto attraverso la riduzione dell’età nei topi falciformi, il suo effetto protettivo contro le sfide ossidative può essere rilevante. Va notato che la co-somministrazione di piridossamina e idrossiurea aumenta l’effetto inibitorio di ciascun farmaco sulla funzione adesiva dei neutrofili. L’idrossiurea mostra i suoi benefici clinici attraverso molteplici meccanismi, tra cui l’induzione della produzione di HbF, la riduzione del numero di leucociti e reticolociti circolanti e l’aumento della produzione di ossido nitrico. Dato l’effetto sinergico, è probabile che la piridossamina agisca distintamente dall’idrossiurea senza compromettere l’effetto benefico, fornendo la prova che la piridossamina potrebbe essere un supplemento alla terapia corrente per i pazienti falcemici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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