Il nostro sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nella nostra capacità di combattere le malattie mantenendoci in salute. Ad esempio, il sistema immunitario ha la capacità di riconoscere e attaccare un’ampia gamma di agenti patogeni infettivi, inclusi batteri, funghi e protozoi. I ricercatori del Medicine Comprehensive Cancer Center dell’Università di Chicago erano interessati a scoprire se e come il sistema immunitario può fornire una risposta simile contro il cancro. Un ultimo studio pubblicato sulla rivista Cell di questa settimana, descrive un nuovo straordinario meccanismo attraverso il quale il sistema immunitario del corpo può eliminare le cellule cancerose senza danneggiare le cellule ospiti. I risultati hanno il potenziale per sviluppare farmaci di prim’ordine progettati per essere selettivi per le cellule tumorali e non tossici per cellule e tessuti normali. In caso di successo, questa scoperta potrebbe migliorare la pratica della medicina di precisione garantendo che il farmaco giusto venga somministrato alla giusta dose al momento giusto. Una tale scoperta potrebbe rivelare il tallone d’Achille del cancro, e consentire lo sviluppo di nuovi trattamenti più efficaci con meno effetti collaterali indesiderati.
I neutrofili polimorfonucleati (PMN), un tipo di globuli bianchi, forniscono un forte indizio. I PMN rispondono ai segnali chimici emessi dal sistema immunitario e migrano in diversi siti del corpo dove sono necessari. Tuttavia, l’esatto meccanismo con cui causano la morte delle cellule tumorali non è completamente compreso. Attraverso questo nuovo studio, il team di UChicago ha identificato l’elastasi neutrofila (ELANE) come una delle principali proteine antitumorali rilasciate dai neutrofili umani che attiva i percorsi di morte cellulare specificamente nelle cellule tumorali. ELANE provoca la morte delle cellule tumorali sia nei tumori che nei luoghi distanti in cui si sono diffuse, risparmiando le cellule sane vicine. Utilizzando modelli umani e murini, Becker e colleghi hanno osservato che ELANE avvia un complesso programma di uccisione del cancro che sopprime i percorsi di sopravvivenza cellulare, induce danni al DNA, eleva la produzione di radicali liberi mitocondriali e alla fine attiva la morte cellulare programmata, nota come apoptosi. Questa catena di eventi è innescata dai neutrofili che secernono un enzima chiamato elastasi, che scompone le proteine in molecole più piccole.
Di conseguenza, questo processo libera il dominio della morte CD95, un sistema responsabile di mantenere in equilibrio il sistema immunitario controllando quali cellule subiscono l’apoptosi. Il dominio di morte CD95 attivato interagisce quindi con l’istone H1, che è elevato nelle cellule tumorali per mantenere la loro stabilità genomica. ELANE ha costantemente attivato questo programma in molti tipi di linee cellulari cancerose, ma non in tutte le cellule non cancerose testate. Secondo i ricercatori, la specificità di ELANE per il cancro rispetto alle cellule non cancerose può limitare la potenziale tossicità, una possibilità che è rafforzata dalla mancanza di effetti collaterali osservati nei topi trattati ma privi di tumore. Questa uccisione selettiva preserva anche le cellule immunitarie, consentendo loro di sfruttare gli antigeni liberati e generare una risposta immunitaria potenziata che si estende ai siti in cui si è diffuso il cancro. Poiché può uccidere un’ampia gamma di cellule tumorali, il trattamento potrebbe essere in grado di funzionare qualunque sia la composizione genetica del cancro. I ricercatori hanno dimostrato l’efficacia di ELANE su nove tipi di tumori, tra cui il cancro al seno triplo negativo, polmonare e il melanoma.
Oltre alle scoperte sopra descritte, i ricercatori hanno riferito di aver scoperto differenze tra neutrofili umani e di topo nel rilascio di ELANE attivo e hanno dimostrato che l’elastasi pancreatica suina (PPE), una proteina simile a ELANE che è meno sensibile agli inibitori del tumore, induce un migliore risposta terapeutica. I ricercatori hanno affermato che gli studi futuri sono giustificati per imparare come massimizzare gli effetti terapeutici di ELANA/PPE, sia come terapia singola che in combinazione con altri trattamenti contro il cancro. Quindi avere un buon conteggio dei globuli bianchi neutrofili sembra essenziale perché l’organismo possa eseguire un attacco alle cellule tumorali. Sfortunatamente, i granulociti neutrofili hanno un’alto tasso di ricambio: la loro emivita media è compresa fra le 8-12 ore e generalmente muoiono nel tentativo di eliminare un’aggressione batterica. Esistono alcune modalità scoperte in laboratorio di poter estendere la vita media di queste cellule, come anche la possibilità di accorciarla. Per esempio, il secondo messaggero cellulare chiamato AMP ciclico (cAMP) è in grado di ritardare la morte spontanea dei neutrofili (estensione fino a 24h). In laboratorio si possono elevare i livelli di cAMP tramite analoghi (dbc-AMP) o attivatori dell’enzima che lo produce (forskolina).
Sulla precedente conoscenza che caffeina e teofillina (o teina, quella presente nel thè verde) innalzano i livelli cellulari di cAMP, era stato supposto che un modo pratico di estendere l’emivita dei neutrofili potesse essere somministrare questi due alcaloidi naturali. Ma dopo aver scoperto che per far ciò, caffeina e teofillina necessitano di dosi molto alte difficilmente raggiungibili in vivo senza conseguenze gravi, l’argomento è rimasto senza risvolti pratici. Tuttavia, una modalità biomedica più fattibile potrebbe essere quella di impiegare il fattore di crescita granulocitario delle colonie (GM-CSF). Questa proteina è prodotta dalle cellule midollari per indurre la replicazione e la maturazione dei precursori neutrofili nel midollo. Trova impiego anche nei protocolli di trapianti di midollo, per poter rinvigorire le cellule staminali trapiantate ed ha trovato impiego parziale in passato nell’immunoterapia dei tumori. Perciò, estendendo la vita media dei granulociti neutrofili si potrebbe sfruttare meglio la loro capacità di secernere la ELANE contro le cellule tumorali. Una possibilità che richiederà però indagini di laboratorio e cliniche appropriate.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Cui C et al. Cell 2021 Jun 10; 184(12):3163-3177.
Garg B et al. J Biol Chem. 2020; 295(21):7492-7500.
Lerman I et al. Mol Cancer Res 2017; 15(9):1138-52.
Kato T et al. FEBS Lett. 2006; 580(19):4582-4586.
