HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO RESPIRATORIONovità per la fibrosi cistica: dal modulatore all'antibiotico potenziato alla nuova biotecnologia

Novità per la fibrosi cistica: dal modulatore all’antibiotico potenziato alla nuova biotecnologia

Si stima che la fibrosi cistica (FC) colpisca 83.000 persone a livello globale e circa 30.000 persone negli Stati Uniti. La CF è causata da mutazioni con perdita di funzione nel canale della proteina CFTR, un canale dell’anione del cloro altamente espresso dall’epitelio delle vie aeree. L’aumento della conduttanza anionica tramite la modulazione CFTR è un approccio clinicamente convalidato per il trattamento della FC, tuttavia, non è attualmente disponibile o efficace per tutte le persone con FC. In questa malattia, il muco che riveste i polmoni e le vie aeree superiori diventa disidratato e altamente suscettibile alle infezioni batteriche, che si verificano frequentemente e portano a danni polmonari progressivi. I trattamenti per la FC ora includono farmaci modulatori CFTR, che in molti casi ripristinano efficacemente la funzione CFTR parziale. Tuttavia, i modulatori CFTR non possono aiutare circa il dieci percento dei pazienti CF, spesso perché il difetto genetico sottostante è del tipo noto come difetto di splicing. Enterprise Therapeutics Ltd (Enterprise), una società biofarmaceutica dedicata alla scoperta e allo sviluppo di nuove terapie per migliorare la vita dei pazienti affetti da malattie respiratorie, ha annunciato di aver dosato con successo i primi soggetti in uno studio di Fase 1 per la sua nuova terapia per la fibrosi cistica inalatoria, ETD001.

Il primo studio sulla sicurezza nell’uomo è stato condotto su partecipanti sani. ETD001 è un inibitore del canale ionico ENaC con il potenziale migliore della categoria finalizzato al trattamento di tutte le persone con FC. ETD001 ha precedentemente dimostrato di avere una lunga durata d’azione nel polmone e si prevede quindi che fornisca un profilo di efficacia e sicurezza superiore rispetto ad altri farmaci candidati ENaC. Una delle principali cause di difficoltà di respirazione e aumento del rischio di infezione nella FC è la congestione del muco nei polmoni. ETD001 si rivolge al canale ionico di sodio epiteliale ENaC, che controlla il volume del fluido e la clearance del muco dalle vie aeree. Aumentando la quantità di fluido delle vie aeree disponibile per idratare il muco, ETD001 affronta i meccanismi alla base della congestione del muco e dovrebbe ripristinare la funzione polmonare, ridurre la frequenza delle infezioni polmonari e migliorare la qualità della vita del paziente. Poiché l’inibizione dell’ENaC è indipendente dallo stato mutazionale di CFTR, questo rende l’approccio applicabile a tutte le persone con FC e potenzialmente ai pazienti con malattia polmonare non CF. Inoltre, ETD001 dovrebbe fornire benefici come monoterapia e in combinazione con altre terapie, inclusa la riparazione CFTR.

La prima nanotecnologia al mondo sviluppata dall’Università del South Australia potrebbe cambiare la vita di migliaia di persone che vivono con la fibrosi cistica, poiché una ricerca innovativa mostra che può migliorare l’efficacia dell’antibiotico Tobramicina, l’antibiotico prescritto per trattare le infezioni polmonari croniche da Pseudomonas aeruginosa nei casi più gravi di CF. La nuova tecnologia utilizza un materiale nanostrutturato biomimetico per aumentare l’efficacia della tobramicina fino a 100.000 volte. La tobramicina è comunemente usata per trattare queste infezioni, ma sempre più antibiotici non riescono a fare alcuna differenza significativa per le infezioni polmonari, lasciando i malati che richiedono una terapia antibiotica per tutta la vita somministrata ogni mese. I ricercatori hanno migliorato la Tobramicina con un materiale biometrico, nanostrutturato, a base di nanoparticelle di cristalli liquidi lipidici, testandolo su un nuovo modello di infezione polmonare per mostrare la sua capacità unica di penetrare nella superficie densa dei batteri e uccidere l’infezione. La tobramicina agisce inibendo la sintesi dei batteri e causando danni alla membrana cellulare. Tuttavia, poiché è un antibiotico concentrazione-dipendente, è fondamentale raggiungere una concentrazione sufficientemente elevata.

La tecnologia è attualmente in fase di sperimentazione preclinica e spera di essere sul mercato nei prossimi cinque anni. L’ultima buona notizia viene dalla ricerca di un team della UNC School of Medicine. Coinvolge piccole molecole di acido nucleico chiamate oligonucleotidi che possono correggere alcuni dei difetti genetici che sono alla base della CF ma non sono affrontati dalle terapie modulatori esistenti. I ricercatori hanno utilizzato un nuovo metodo di somministrazione che supera i tradizionali ostacoli nell’ottenere oligonucleotidi nelle cellule polmonari. Come gli scienziati hanno riportato sulla rivista Nucleic Acids Research, hanno dimostrato la sorprendente efficacia del loro approccio nelle cellule derivate da un paziente CF e nei topi. Lo splicing è un processo che si verifica quando i geni vengono copiati – o trascritti – in filamenti temporanei di RNA. Un complesso di enzimi e altre molecole quindi sminuzza il filamento di RNA e lo riassembla, in genere dopo aver eliminato alcuni segmenti indesiderati. Lo splicing si verifica per la maggior parte dei geni umani e le cellule possono riassemblare i segmenti di RNA in modi diversi in modo da poter creare versioni diverse di una proteina da un singolo gene. Tuttavia, i difetti nello splicing possono portare a molte malattie, inclusa la fibrosi cistica quando la trascrizione del gene CFTR è mal giuntata.

In linea di principio, oligonucleotidi opportunamente progettati possono correggere alcuni tipi di difetti di splicing. Negli ultimi anni la FDA americana ha approvato due terapie oligonucleotidiche di “splice switching” per le malattie muscolari ereditarie. In pratica, tuttavia, ottenere oligonucleotidi nelle cellule e nelle posizioni all’interno delle cellule in cui possono correggere i difetti di giunzione dell’RNA è stato estremamente difficile per alcuni organi. Gli oligonucleotidi terapeutici, quando iniettati nel sangue, devono affrontare una lunga serie di sistemi biologici progettati per proteggere il corpo da virus e altre molecole indesiderate. Anche quando gli oligonucleotidi entrano nelle cellule, il più delle volte sono intrappolati all’interno di vescicole chiamate endosomi e vengono rimandati all’esterno della cellula o degradati dagli enzimi prima che possano mai svolgere il loro lavoro. La strategia supera questi ostacoli aggiungendo due nuove funzionalità per la giunzione degli oligonucleotidi di commutazione. In primo luogo, gli oligonucleotidi sono collegati a brevi peptidi progettati per aiutarli a distribuirsi nel corpo ed entrare nelle cellule. In secondo luogo, esiste un trattamento separato con piccole molecole chiamate OEC, che aiutano gli oligonucleotidi terapeutici a sfuggire al loro intrappolamento all’interno degli endosomi.

I ricercatori hanno dimostrato questo approccio combinato in cellule delle vie aeree coltivate da un paziente umano CF con una mutazione comune con difetto di splicing. I risultati sono stati molto migliori con che senza OEC e migliorati con la dose di OEC. Non esiste un modello murino per CF con difetto di splicing, ma i ricercatori hanno testato con successo il loro approccio generale utilizzando un oligonucleotide diverso in un modello murino di un difetto di splicing che colpisce un gene reporter. In questi esperimenti, i ricercatori hanno osservato che la correzione del difetto di splicing nei polmoni del topo è durata per almeno tre settimane dopo un singolo trattamento, suggerendo che i pazienti che assumono tali terapie potrebbero aver bisogno solo di un dosaggio sporadico. I ricercatori ora pianificano ulteriori studi preclinici sul loro potenziale trattamento della FC in preparazione di possibili studi clinici.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Dang Y et al. Nucl Acids Res 2021 Jun 9:gkab488.

Cogen JD et al. Clin Infect Dis. 2021 Jun 8:ciab525. 

Juntke J et al. Drug Deliv Transl Res. 2021 May 28.

Thorn CR et al. Small 2021 May 12:e2100531. 

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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