La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), nota anche come malattia di Lou Gehrig, è una malattia neurodegenerativa che colpisce circa 5.000 persone negli Stati Uniti ogni anno. Circa il 10% dei casi di SLA è ereditario o familiare, spesso causato da un errore nel gene C9orf72. Rispetto alla SLA sporadica o non familiare, si ritiene che i pazienti C90rf72 abbiano un decorso della malattia più aggressivo. Le prove indicano il sistema immunitario nella progressione della malattia nei pazienti C90rf72, ma sappiamo poco di quali attori siano coinvolti. Sempre più dati scientifici puntano sul ruolo dello stress ossidativo e del declino energetico delle cellule neuronali nei pazienti SLA come sicura causa di decadimento cellulare e nervoso. IN aggiunta, lo stato infiammatorio silente ma presente è emerso dalle scoperte che prima della comparsa della malattia conclamata, i fibroblasti intorno ai vasi arteriosi cominciano a mostrare segni di sofferenza cellulare e che nel plasma alcune citochine infiammatorie risultano più alte del normale.

Il fattore di crescita dei fibroblasti 21 (FGF21) svolge un ruolo importante nella regolazione di entrambi i fenomeni ed è un importante ormone dell’omeostasi energetica. In uno studio pubblicato lo scorso gennaio, un team di ricercatori ha mirato a determinare la rilevanza della stimolazione della via FGF21 in un modello murino maschio di SLA (topi SOD1-G93A mutati), utilizzando un agonista farmacologico di FGF21, l’anticorpo monoclonale R1Mab1. I topi (SOD1-WT e SOD1-G93A mutante) sono stati trattati con R1Mab1 o veicolo. Un effetto clinico benefico di R1Mab1 è stato rivelato con una significativa diminuzione del peso corporeo dei topi SLA. Abbiamo osservato una diminuzione dei livelli sierici di TNF-α, MCP-1 e insulina. A 16 settimane, le analisi metabolomiche hanno rivelato una chiara discriminazione in base al trattamento e alle vie più discriminanti, tra cui la biosintesi del coenzima A, il metabolismo degli sfingolipidi (mielina), dell’acido butirrico e di aminoacidi come tirosina, arginina, prolina, glicina, serina e glutammato.

Lu citochine infiammatorie riducono l’uptake cellulare anche di lisina; infatti la supplementazione in vitro di motoneuroni ALS con questo aminoacido ripristina parzialmente la loro vitalità e risulta neuroprotettiva contro la degenerazione infiammatoria. Non a caso, i risultati di un trial clinico pubblicati qualche mese fa, indicano che il farmaco ibudilast è anti-infiammatorio nei pazienti con SLA e migliora i parametri clinici di flogosi. Ibudilast blocca l’azione del fattore dei macrofagi MIF e degli enzimi fosfodiesterasi 3, 4, 10 e 11. Ibudilast attenua l’attivazione della microglia del SNC (i macrofagi del cervello) e la secrezione di citochine pro-infiammatorie. Prove in vitro suggeriscono che ibudilast è neuroprotettivo sopprimendo la morte delle cellule neuronali indotta dall’attivazione della microglia stessa. Infine, una nuova ricerca del Jefferson Weinberg ALS Center ha identificato un aumento del segnale infiammatorio nei pazienti con C90rf72 rispetto ad altri pazienti con SLA, indicando le caratteristiche immunitarie che contraddistinguono questo sottogruppo di pazienti.

In analisi complete, i ricercatori hanno raccolto il liquido cerebrospinale (CSF), tramite una piccola puntura nella colonna vertebrale, così come il siero di 15 pazienti C9orf72, 9 pazienti con SLA sporadici e 14 pazienti di controllo, e hanno condotto un test per misurare i livelli di circa 40 diverse molecole immunitarie e metaboliti. Hanno trovato un aumento delle molecole pro-infiammatorie nel siero e nel liquido cerebrospinale di pazienti con SLA, sia sporadici che C9orf72 rispetto ai controlli, ma l’aumento è stato più pronunciato nei pazienti C9orf72. Questi risultati indicano importanti caratteristiche distintive di questo sottogruppo di pazienti con SLA, che potrebbero essere rilevabili in un test periferico del siero. I test sul siero sarebbero meno invasivi rispetto al test del liquido cerebrospinale. I risultati indicano anche che qualsiasi strategia futura per lo sviluppo di trattamenti antinfiammatori trarrebbe vantaggio dalla distinzione del sottotipo C9orf72 da altri tipi di SLA. I ricercatori stanno cercando di costruire una banca di campioni di pazienti per continuare a studiare le differenze chiave tra i sottotipi di pazienti.

Nel complesso i risultati del presente portano a ritenere che anche se la malattia non può essere completamente fermata, l’uso di molecole antinfiammatorie selettive può ridurre i processi degenerativi di fondo, potendo migliorare potenzialmente la qualità di vita e la sopravvivenza dei pazienti. E’ sicuramente la strategia che sta perseguendo un team del Dipartimento di Biologia dell’Università Tor Vergata di Roma, guidato dalla professoressa Apolloni, che spera di bersagliare l’infiammazione sottostante alla malattia tramite un vecchio farmaco che recentemente ha subito un riposizionamento di intenti (drug repurposing). La molecola è la niclosamide, un farmaco antielmintico che è dotato anche di effetto antinfiammatorio per inibizione delle vie di segnalazione cellulare governate dal fattore di trascrizione NF-kB. Nel loro studio, i ricercatori hanno analizzato il ruolo della proteina S100A4 nelle vie cellulari legate all’attivazione dei fibroblasti umani della SLA, come mTOR, sequestosoma (SQSTM1), NF-κB ed N-cadherin.

Inoltre, hanno testato la niclosamide in vitro nei fibroblasti della SLA e in vivo in un modello murino transgenico di SLA con sovra-espressione della proteina FUS umana (hFUS), ricapitolando le caratteristiche patologiche della malattia, per comprendere la sua potenziale efficacia nel miglioramento della patologia della SLA. I fibroblasti ALS avevano tutti livelli anomali delle proteine suddette, soprattutto della proteina S100A4. Il trattamento cellulare con niclosamide ha ridotto l’attivazione dei fattori NF-kB e STAT-3, che governano l’espressione di fattori infiammatori e la produzione di S100A4. I topi transgenici trattati hanno mostrato un miglioramento dell’atrofia muscolare e della fibrosi associata alla degenerazione dei muscoli. Questo perchè la niclosamide ha anche ridotto l’espressione del recettore beta  del fattore di crescita PDGF, che stimola i fibroblasti alla replicazione e alla formazione di tessuto cicatriziale fibroso. Meccanismi addizionali trovati dal team riguardano il blocco della via di STAT-3 e di mTOR, il regolatore centrale della sintesi delle proteine cellulari.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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