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Il ruolo dell’ipossia nella resistenza del melanoma: gli ultimissimi sviluppi

Il melanoma è un tipo di cancro della pelle che si sviluppa dai melanociti, cellule responsabili della produzione di pigmenti. I melanomi diventano più difficili da trattare se non vengono rilevati precocemente, e la resistenza emergente al trattamento costituisce un’importante barriera alla loro gestione efficace. L’incidenza mondiale del melanoma è drammaticamente aumentata negli ultimi anni. Differisce significativamente tra uomini e donne: mentre le giovani donne sono più suscettibili alla malattia, dopo i 40 anni, gli uomini sono più colpiti delle donne. Il melanoma è più comune nelle popolazioni caucasiche di carnagione chiara con un picco di presentazione alla settima e all’ottava decade di vita. Ogni anno, in Europa vengono diagnosticati più di 140.000 nuovi casi di melanoma, mentre l’American Cancer Society stima circa 106.110 nuove diagnosi di melanoma negli Stati Uniti per il 2021. Il principale fattore di rischio ambientale per lo sviluppo è rappresentato dalla radiazione ultravioletta da esposizione alla luce solare e, in particolare, una storia di scottature solari nell’infanzia o nell’adolescenza.

I nevi melanocitici congeniti e acquisiti, la suscettibilità genetica e la storia familiare sono stati segnalati come ulteriori fattori predisponenti. Inoltre, è stato riscontrato che alterazioni genetiche somatiche sono associate alla CM. La via di segnalazione B-Raf/Ras/MEK/ERK è frequentemente alterata nel melanoma, con il 40-50% di essi che presenta mutazioni BRAF, 20-30% mutazioni NRAS, 10-15% mutazioni NF1 e 1-3% mutazioni KIT. Il melanoma è notoriamente molto aggressivo e produce metastasi già agli stadi più precoci della sua formazione ed evidenziamento clinico. I siti più comuni di metastasi sono la pelle a distanza e i linfonodi seguiti da polmone, fegato, cervello e altre aree del corpo. I tassi di sopravvivenza a 5 anni variano dal 98 al 20% passando dal melanoma localizzato a quello metastatico avanzato. Negli ultimi anni sono stati fatti grandi progressi nel trattamento dei pazienti con melanoma non resecabile o metastatico, con lo sviluppo della terapia molecolare mirata MAPK diretta al BRAF oncogeno (vemurafenib e dabrafenib) da solo o in combinazione con l’inibitore MEK (cobimetinib e trametinib).

Buoni risultati sono stati ottenuti anche con lo sviluppo di strategie di blocco del checkpoint immunitario mirate al recettore di morte programmata-1 (PD-1) o all’antigene 4 associato ai linfociti T citotossici (CTLA-4). Ma spesso anche in questi casi compaiono fenomeni di resistenza. A causa del loro rapido tasso di crescita e del basso apporto di sangue, i tumori solidi, incluso il melanoma, presentano spesso aree di ipossia. L’ipossia, o la diminuzione dell’ossigeno nel microambiente tumorale, normalmente causerebbe la morte delle cellule tumorali. Invece, è una condizione che si verifica frequentemente in tutti i tumori solidi come il melanoma. Le cellule del melanoma non solo sono in grado di sopravvivere alla privazione di ossigeno, ma anche di usarlo a proprio vantaggio dirottando la risposta immunitaria antitumorale e sviluppando meccanismi di resistenza alle regolari terapie antitumorali. Un gene chiave responsabile dell’adattamento delle cellule cancerose all’ipossia è HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alfa). William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe e Gregg L. Semenza hanno ricevuto il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina nel 2019 per la loro scoperta di HIF-1α e il suo ruolo nell’ipossia.

Questo fattore di trascrizione è attivato da ipossia ed altri stress cellulari, come certi metalli pesanti soprattutto il cobalto. Ma ci sono anche altri fattori di trascrizione che rispondono per un certo grado all’ipossia, come i fattori nucleari AP-1 e CREB. L’ipossia guida la stabilizzazione e la traslocazione al nucleo di HIF-1α e HIF-2α con conseguente interazione con i coattivatori trascrizionali CBP e p300, che si legano agli elementi sensibili all’ipossia (HRE) nella regione del promotore di oltre 280 geni bersaglio. Le azioni di HIF-1 nel melanoma, tuttavia, non sembrano limitarsi ai meccanismi di ipossia e regolazione del processo metastatico. Guidato dal dottor Bassam Janji, capo del gruppo di ricerca Tumor Immunotherapy and Microenvironment (TIME) presso l’Istituto di salute del Lussemburgo e in collaborazione con il Gustave Roussy Cancer Center in Francia e il Thumbay Research Institute of Precision Medicine presso la Gulf Medical University negli Emirati Arabi Uniti Emirates, il team ha utilizzato tecnologie di editing genetico per mostrare come prendere di mira l’HIF-1α non solo potrebbe inibire la crescita del tumore, ma anche guidare le cellule immunitarie citotossiche (tossiche per le cellule) al tessuto canceroso.

È stato anche segnalato che l’ipossia è responsabile del fallimento della risposta del tumore alle terapie antitumorali convenzionali e può prevenire l’infiltrazione di cellule immunitarie nel tumore. È quindi fondamentale comprendere i meccanismi con cui le cellule tumorali superano questo ambiente ipossico per migliorare l’efficacia delle terapie antitumorali disponibili. In questo contesto, il team guidato dal dott. Janji ha cercato di inattivare la funzionalità del gene HIF-1α utilizzando la tecnologia di editing genico CRISPR e di studiare l’impatto di tale inattivazione sulla crescita del tumore, l’infiltrazione delle cellule immunitarie e la risposta all’immunoterapia in un modello murino di melanoma preclinico. È importante sottolineare che lo studio ha anche dimostrato che la combinazione di un farmaco ideato per fermare l’ipossia, migliora significativamente l’immunoterapia del melanoma. Quando i risultati sono stati convalidati retrospettivamente in una coorte di 473 pazienti con melanoma, la firma ipossica dei tumori è stata correlata a esiti peggiorati e alla mancanza di infiltrazione di cellule immunitarie nei tumori, che è considerata una delle principali caratteristiche della resistenza del tumore alle immunoterapie.

Il dott. Bassam Janji, capo del Gruppo di ricerca sull’Immunoterapia e sul Microambiente (TIME) dell’Istituto di Salute del Lussemburgo, ha commentato in modo esauriente: “Il nostro studio ha rivelato che il blocco dell’attività di HIF-1α inibisce significativamente la crescita del melanoma e amplifica l’infiltrazione delle cellule immunitarie nel microambiente tumorale aumentando il rilascio di CCL5, una chemochina coinvolto nel guidare le cellule immunitarie citotossiche sul campo di battaglia. Insieme, i nostri dati sostengono fortemente che le strategie terapeutiche che interrompono l’HIF-1α sarebbero in grado di modulare il microambiente tumorale, per consentire l’infiltrazione di cellule immunitarie. Tali strategie potrebbero essere utilizzate per migliorare le immunoterapie antitumorali basate sul vaccino e sul blocco del checkpoint immunitario nei pazienti con melanoma non responsivo”. Questa scoperta ha fornito un nuovo prezioso obiettivo per rendere i melanomi resistenti più vulnerabili ai trattamenti antitumorali disponibili. I risultati sono stati recentemente pubblicati sulla rinomata rivista Oncogene, parte del prestigioso gruppo editoriale Nature. L’articolo è stato inserito nella categoria di ‘breve comunicazione’, una categoria riservata ad articoli di eccezionale interesse per il loro significato e contributo tempestivo alla biologia del cancro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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