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Lotta alla leucemia mieloide: il complesso nucleare Polycomb si può attaccare con farmaci

Le cellule staminali leucemiche sono cellule rare che possono rinnovarsi continuando a generare cellule maligne note come blasti leucemici. Queste cellule sono difficili da eradicare con i farmaci chemioterapici e spesso portano alla recidiva della leucemia. Le cellule staminali della leucemia, tuttavia, dipendono da un complesso proteico chiamato complesso repressivo Polycomb 1, o PRC1, che interagisce con la cromatina e disattiva i geni. Il complesso repressivo Polycomb 1 (PRC1) è un complesso essenziale di modifica della cromatina che monoubiquitina l’istone H2A ed è coinvolto nel mantenimento dello stato represso della cromatina. Canonical PRC1 è costituito dall’anulare del gruppo polycomb BMI1 o MEL18, RING1A o RING1B, CBX e PHC. RING1A/B è una ubiquitina ligasi e la PRC1 monoubiquitina l’istone H2A sul residuo di lisina 119. Prove emergenti suggeriscono l’attività della PRC1 in vari tumori, razionalizzando la necessità di inibitori molecolari con meccanismi d’azione ben definiti. La PRC svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento delle cellule staminali ematopoietiche, attraverso la repressione dei geni bersaglio coinvolti nella proliferazione e differenziamento cellulare.

Le tecnologie di sequenziamento di nuova generazione hanno rivelato che varie neoplasie ematologiche ospitano mutazioni nei geni PRC2, come i geni EZH2, EED, SUZ12 e PRC1.1, BCOR e BCORL1. Fatta eccezione per le mutazioni attivanti EZH2 rilevate nel linfoma, la maggior parte di queste mutazioni compromette la funzione della PRC e sono frequentemente associate a resistenza agli agenti chemioterapici e prognosi infausta. Recenti studi hanno dimostrato che le mutazioni nei geni della PRC sono bersagli farmacologici. Diversi inibitori della PRC2, inclusi gli inibitori specifici di EZH2 e i doppi inibitori di EZH1 ed EZH2 hanno mostrato efficacia terapeutica per i tumori con e senza l’attivazione di mutazioni EZH2. Infatti ora un team di ricercatori guidato da Tomasz Cierpicki e Jolanta Grembecka, PhD dell’Università del Michigan ha sviluppato i primi inibitori molecolari della PRC1, un passo innovativo verso lo sviluppo di un potenziale nuovo approccio farmacologico contro la leucemia mieloide acuta interrompendo l’attività delle cellule staminali leucemiche.

Questi inibitori dimostrano attività nelle cellule leucemiche e nei campioni dei pazienti, come riportato in Nature Chemical Biology, e aprono anche nuove opportunità per studiare lo sviluppo della leucemia a livello molecolare. Studi strutturali dimostrano che questi inibitori si legano a RING1B inducendo la formazione di una tasca idrofoba nel dominio RING. Questa struttura tridimensionale è l’architettura di piegatura che accoglie i residui di amminoacidi bersaglio da modificare enzimaticamente, in questo caso da etichettare con il piccolo polipeptide ubiquitina. Sembra che la struttura possa essere antagonizzata dalle molecole. Il team ha scoperto che almeno 5 di loro erano in grado di svolgere questo lavoro. Tomasz Cierpicki, Professore Associato, Biofisica e Patologia, Università del Michigan, ha dichiarato: “Il nostro composto principale, RB-3, rappresenta un agente attraente e unico per lo studio della biologia PRC1. Questo lavoro dimostra che mirare direttamente all’attività della PRC1 è effettivamente fattibile e potrebbe gettare le basi per lo sviluppo di nuovi agenti farmaceutici per la leucemia e possibilmente altri tumori”.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shukla S et al. Nature Chem Biol 2021 Jun 21. 

Kaito S, Iwama A.Int J Mol Sci. 2020 Dec 23; 22(1):74. 

García MM et al. Front Cell Dev Biol. 2021; 9:655201. 

Chittock EC et al. Biochem Soc Trans 2017; 45:193–205.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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