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Mutazione nel tumore al seno: ecco perché se non è da sola il farmaco non funziona

Un nuovo studio condotto dai ricercatori di UT Southwestern suggerisce che le mutazioni in un gene correlato a HER2, un gene spesso implicato nei tumori al seno e in una varietà di altri tumori maligni, possono amplificare l’attività che stimola la crescita del tumore. I risultati, pubblicati online sulla rivista Cancer Cell, potrebbero spiegare perché molti pazienti con mutazioni HER2 non rispondono agli inibitori che prendono di mira questo driver del cancro e richiedono altri trattamenti. L’esperienza fino ad oggi con agenti HER2-targeting ha rivelato un grado di complessità con questo oncogene amplificato che lo distingue dagli oncogeni attivati ​​attraverso mutazioni geniche o eventi di fusione come EGFR o ALK nei tumori polmonari, Bcr-Abl nelle leucemie o BRAF nei melanomi. In particolare, HER2 ha dimostrato di essere un bersaglio più efficace per la chemodellazione o agenti immunostimolanti come anticorpi o ADC, ma un bersaglio meno efficace per gli inibitori della chinasi (targeted therapy).

La segnalazione nella famiglia HER è mediata dalla dimerizzazione del recettore, compresa l’omodimerizzazione e l’eterodimerizzazione. Le funzioni di segnalazione di HER2 sono strettamente legate al suo partner della famiglia HER HER3 e questo complesso etero-dimero forma uno dei dimeri di segnalazione più favoriti e potenti in questa famiglia. La stretta relazione tra HER2 e HER3 si estende nel regno della segnalazione oncogenica. La sovraespressione di HER2 o del suo omologo di topo Neu induce tumorigenesi quando espressa nel tessuto mammario di topo. Tuttavia, questi tumori non si formano se il gene HER3 viene eliminato in questi tessuti. Allo stesso modo, il knockdown trascrizionale o shRNA di HER3 nelle linee cellulari tumorali umane amplificate da HER2, sopprime la loro crescita oncogenica in vivo. Questi studi sperimentali hanno stabilito che HER3 è un partner obbligato nella tumorigenesi mammaria indotta da HER2.

Il ruolo di HER3 nei tumori al seno guidati da HER2 va oltre il suo ruolo nella genesi e nella crescita di questi tumori e rappresenta gran parte della resistenza osservata agli inibitori di HER2. A differenza di HER2, l’espressione di HER3 è altamente dinamica e altamente regolata. Per decenni, i ricercatori hanno studiato il ruolo dell’HER2 nel cancro al seno e in altri tipi di cancro. La proteina prodotta da questo gene è un recettore del fattore di crescita che quando attivato stimola le cellule a dividersi. In circa il 25% dei tumori al seno, le cellule tumorali trasportano copie extra di questo gene, causando la produzione di una quantità eccessiva di proteine ​​e portando le cellule a dividersi continuamente, un segno distintivo del cancro. Poiché questa aberrazione è così comune, il controllo della sua presenza è in genere una parte standard della diagnostica del cancro al seno. Recenti ricerche hanno suggerito che in circa il 5% dei tumori al seno avanzati, il gene HER2 è mutato in modo da attivarlo, imitando gli effetti di reali copie extra.

Gli studi clinici hanno scoperto che i farmaci antitumorali che inibiscono la proteina HER2 mutante possono ridurre con successo i tumori. Tuttavia, i pazienti con ulteriori mutazioni in un gene correlato chiamato HER3 erano resistenti a questi trattamenti. Per comprendere meglio questo fenomeno, Hanker, insieme al co-leader dello studio Carlos L. Arteaga, professore di Medicina interna e i loro colleghi hanno studiato come interagiscono le proteine ​​HER2 e HER3 mutate. La modellazione al computer ha mostrato che le mutazioni in entrambi i geni hanno fatto sì che le proteine ​​risultanti si legano insieme più fortemente delle loro forme non mutanti, anche senza una molecola ausiliaria che di solito è necessaria affinché queste proteine ​​lavorino insieme. Queste previsioni modellate si sono avverate quando gli scienziati hanno mescolato diverse proteine ​​HER2 e HER3 in laboratorio. Quando i ricercatori hanno mutato solo HER2 in cellule mammarie sane, sono cresciute in palline rotonde, una caratteristica chiave dei tumori.

Ma quando hanno anche mutato HER3, queste sfere hanno sviluppato punte che hanno invaso la matrice circostante, un passo importante verso la metastasi. Ulteriori modelli al computer hanno mostrato che lo stretto legame tra le proteine mutanti HER2 e HER3 ha impedito ai farmaci che inibiscono l’HER2 di legarsi alla proteina HER2, ostacolandone l’efficacia. Quando i ricercatori hanno aggiunto un secondo farmaco che inibisce indirettamente l’HER3, le cellule tumorali portatrici di entrambe le mutazioni sono morte. Questo è il motivo per cui i ricercatori ritengono che i pazienti portatori di mutazioni sia HER2 che HER3 probabilmente non saranno buoni candidati per i trattamenti con gli stessi inibitori HER2. Inibendo anche l’azione di HER3, invece, si possono fare dei passi avanti contro questi tumori.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hanker AB et al. Cancer Cell 2021 Jun 21.

Majumder A et al. Sci Rep. 2021 Apr 27; 11(1):9091. 

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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