La gestione del diabete di tipo 2 in genere comporta la perdita di peso, esercizio fisico e farmaci, ma una nuova ricerca del dottor Makoto Fukuda e dei colleghi del Baylor College of Medicine e di altre istituzioni suggerisce che potrebbero esserci altri modi per controllare la condizione attraverso il cervello. I ricercatori hanno scoperto un meccanismo in una piccola area del cervello che regola l’equilibrio del glucosio in tutto il corpo senza influenzare il peso corporeo, il che suggerisce la possibilità che la modulazione del meccanismo possa aiutare a mantenere i livelli di zucchero nel sangue in un intervallo sano. La ricerca ha dimostrato che all’interno della regione ipotalamica del cervello, una piccola area nota come nucleo ventromediale dell’ipotalamo (VMH) contiene neuroni sensibili al glucosio e regola il metabolismo del glucosio nei tessuti periferici. Si ritiene che i neuroni VMH siano mediatori cruciali del meccanismo di glucoregolazione neurale. Tuttavia, i meccanismi di segnalazione all’interno dei neuroni VMH che mediano il controllo dello zucchero in tutto il corpo rimangono sfuggenti.
In questo studio, gli scienziati hanno identificato un percorso molecolare nel VMH che media l’equilibrio glicemico di tutto il corpo e coinvolge Rap1. Questa proteina appartiene ad una famiglia più ampia delle cosiddette proteine G, che sono coinvolte nella segnalazione interna delle cellule. Usano il cofattore GTP per lanciare un segnale ai partner proteici a valle e indurre diverse risposte biologiche. Rap1 era già noto per mediare i disturbi associati all’ipernutrizione. Rap1 nel SNC viene attivato in risposta all’alimentazione acuta e cronica con dieta ricca di grassi. Inoltre, l’attivazione di Rap1 diminuisce le azioni cellulari della leptina, un mediatore ormonale cruciale che mantiene il normale peso corporeo in vitro e in vivo, contribuendo così all’adiposità. I ricercatori hanno lavorato con un modello di diabete di obesità indotta da dieta ricca di grassi nei topi, in cui hanno attivato o eliminato Rap1 specificamente nei neuroni VMH utilizzando tecniche genetiche o farmacologiche. Hanno scoperto che l’attivazione di Rap1 nell’ipotalamo ha esagerato i livelli elevati di zucchero nel sangue o l’iperglicemia nel modello murino con obesità indotta dalla dieta.
Al contrario, la perdita genetica di Rap1 ipotalamico ha ridotto l’iperglicemia nell’obesità alimentare. Pur non avendo alcun effetto sul peso corporeo indipendentemente dal sesso, dalla dieta e dall’età, la carenza di Rap1 nei neuroni VMH ha notevolmente abbassato i livelli di glucosio nel sangue e di insulina e ha migliorato la tolleranza al glucosio e all’insulina. Con strumenti farmacologici, i ricercatori hanno utilizzato ESI-05, un inibitore selettivo ben noto del fattore regolatorio EPAC2. EPAC2 è un fattore di scambio GTP/GDP per Rap1, che funge da attivatore diretto per Rap1 ed è altamente rappresentato nel cervello. Ed hanno ottenuto più o meno lo stesso effetto dell’ablazione genetica del gene RAP1. Presi insieme, i dati suggeriscono che Rap1 ipotalamico è una via molecolare per il controllo del metabolismo del glucosio e media lo squilibrio del glucosio indotto dalla dieta ricca di grassi, rendendolo così un potenziale bersaglio per le terapie. È interessante notare che i cambiamenti nei livelli di glucosio sono stati osservati senza alterazioni del peso corporeo, suggerendo un ruolo primario di Rap1 nella funzione glucoregolatoria.
Il dottor Makoto Fukuda, professore associato di Pediatria-Nutrizione, ha spiegato: “Un numero crescente di prove suggerisce fortemente che il cervello è un obiettivo terapeutico promettente ma non realizzato per il diabete di tipo 2, poiché è stato dimostrato che può regolare il metabolismo del glucosio. I nostri risultati secondo cui l’attività di Rap1 può essere regolata tramite intervento farmacologico forniscono la prova del concetto del potenziale di indirizzare la segnalazione di Rap1 all’interno del cervello per migliorare lo squilibrio del glucosio e indurre effetti antidiabetici. Se aumentiamo di peso, la glicemia sembra essere disturbata. Ecco perché le persone obese possono avere il diabete. Ma in questo modello murino abbiamo scoperto che modulando l’attività di Rap1 in una piccola area del cervello potevamo regolare il metabolismo del glucosio di tutto il corpo senza cambiare il peso corporeo. C’è ancora molto lavoro da fare, ma i nostri risultati suggeriscono che forse in futuro le persone obese con diabete potrebbero abbassare i livelli di zucchero nel sangue manipolando questo meccanismo di Rap1 nel cervello senza dover perdere peso”.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Kaneko K et al. JCI Insight 2021; 6(11):142545.
Lundqvist MH et al. Front Physiol. 2019; 10:457.
Kaneko K et al. Cell Rep. 2016; 16(11):3003-15.
Dott. Gianfrancesco Cormaci
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