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Diagnosi precoce del tumore epatico: la via più semplice è dall’analisi del sangue

Secondo le previsioni annuali, l’Organizzazione Mondiale della Sanità stima che oltre 1 milione di pazienti moriranno di cancro al fegato entro il 2030. Nuovi casi e decessi legati al cancro al fegato in Africa, Cina ed Americhe rappresentano circa l’80% del totale nel mondo. Il carcinoma epatocellulare (HCC) è altamente maligno e di solito diagnosticato in una fase avanzata, rappresentando oltre l’80% dei tumori epatici primari. La diagnosi precoce e una migliore comprensione dei meccanismi molecolari che portano alla comparsa e alla sua progressione sono clinicamente urgenti. Attualmente, nonostante siano stati compiuti enormi sforzi per scoprire nuovi biomarcatori per la diagnosi precoce dell’HCC, la diagnosi clinica dell’HCC dipende ancora dall’imaging e dall’alfa-fetoproteina (AFP). La riprogrammazione metabolica è un segno distintivo riconosciuto del cancro. I metaboliti possono regolare le espressioni geniche e proteiche e le proteine ​​metaboliche e/oi metaboliti sono potenziali biomarcatori diagnostici e prognostici. Risultati affidabili sono stati ottenuti utilizzando alcuni metaboliti, come il lattato e gli amminoacidi, e le loro variazioni nel siero riflettono i cambiamenti metabolici nel tessuto tumorale.

Molti studi sono stati dedicati alla scoperta dei biomarcatori sierici della diagnosi di HCC dall’aspetto del metabolismo. Alcune ricerche hanno rivelato che l’acido lattico e i dipeptidi c-glutamile sono nuovi biomarkers per le malattie del fegato e possono distinguere diverse forme di malattie epatiche. Altri possono includere fenilalanil-triptofano e glicina colato. Secondo al glucosio, le cellule tumorali dipendono fortemente dalla glutammina per la sopravvivenza e la proliferazione. Il catabolismo della glutammina è accompagnato dalla secrezione di alanina e ammoniaca, portando la maggior parte dei gruppi amminici della glutammina a essere persi dalla cellula, invece di essere incorporati in altre molecole. Insieme al metabolismo di altri aminoacidi, portano all’accumulo di ammoniaca nel microambiente tumorale. È interessante notare che il metabolismo dell’ammoniaca svolge ruoli diversi nei tumori. La maggior parte dei ricercatori ritiene che l’ammoniaca sia un sottoprodotto cellulare tossico del metabolismo della glutammina e debba essere metabolizzata in una forma non tossica, come l’urea, per essere esclusa dal corpo.

Pertanto, il ruolo dell’ammoniaca nelle cellule tumorali resta da determinare. Questo è ciò che un team di scienziati del Tianjin University Cancer Institute ha cercato di trovare. Hanno utilizzato la metabolomica quantitativa mirata per lo screening di metaboliti specifici dell’HCC e una verifica approfondita utilizzando metodi di analisi biochimica. Le cellule epatiche normali e le cellule cancerose hanno collaborato per metabolizzare l’ammoniaca in urea, portando a un aumento dell’urea sierica nei pazienti con HCC. Il ciclo dell’urea potrebbe disintossicare l’alta concentrazione di ammoniaca per promuovere la proliferazione delle cellule tumorali. Gli scienziati hanno scoperto che l’urea era un potenziale biomarker dell’HCC e la sua combinazione con AFP e CEA potrebbe migliorare l’efficienza di rilevamento dell’epatocarcinoma. Per correlare meglio causalità e malattia tumorale, i ricercatori hanno comparato il siero prelevato da persone normali, da altre con carcinoma del fegato ed altre con epatite B (infezione da HBV). E le sorprese non sono mancate.

Rispetto ai controlli sani, 11 metaboliti sierici sono aumentati significativamente in caso di tumore epatico, inclusi intermedi energetici (lattato, acido glicolico, acido cis-aconitico, fumarato, malato), urea, glutammato, aspartato, colina, acido urico e acido 3-idrossibutirrico, e 8 sono diminuiti. Fra questi aminoacidi come cistina, arginina, lisina, e triptofano e basi nucleotidiche come cAMP, guanina, guanosina e inosina. Sempre rispetto ai controlli sani, 11 metaboliti sierici significativamente aumentati nel siero dei pazienti con epatite cronica, inclusi lattato, fenilalanina, fumarato, acido urico, malato, glutammato, metionina, cistationina, aspartato, acido glicolico e acido cis-aconitico. Quattro, invece, sono risultati diminuiti, ed erano guanosina, cAMP, inosina e creatina. Fra le due condizioni patologiche del fagato, la maggior parte dei metaboliti si sovrapponeva come significatività e rappresentazione. L’urea, invece, è sembrata più specifica per i casi di tumore al fegato. L’analisi dei sottogruppi di pazienti neoplastici, ha fatto vedere che l’urea è risultata specifica anche per i pazienti con metastasi.

Inoltre, l’urea sierica del cancro del fegato era molto più alta rispetto ai pazienti con HBV, cirrosi ed epatite C, indicando che l’urea può distinguere l’HCC da altre malattie del fegato. Un altro risultato importante dei ricercatori è stato constatare che sia le cellule epatiche normali che tumorali lavorano bene sull’ammonio sanguigno, rendendolo inerte sottoforma di urea. Il maggiore funzionamento del ciclo dell’urea ha inoltre protetto le cellule tumorali in coltura dalla tossicità dell’ammonio. Gli enzimi del ciclo dell’urea contribuiscono anche all’anabolismo, come la biosintesi dei nucleotidi in alcuni tipi di tumore. Tuttavia, la disregolazione del ciclo dell’urea è una caratteristica comune dei tumori. E l’espressione degli enzimi chiave CPS1, OTC, ARG1 nel ciclo dell’urea può persino risultare inferiore al tessuto normale nel carcinoma epatico e in altri tumori. Perciò, il metabolismo dell’ammoniaca nelle cellule tumorali potrebbe essere altamente efficiente. Una parte dell’ammoniaca nelle cellule tumorali può essere utilizzata per la biosintesi, ma una grande quantità o quella in eccesso deve essere metabolizzata in prodotti non tossici, mediante la cooperazione di cellule epatiche normali e cellule tumorali, e poi escreta dalle cellule.

Questo può permettere di considerare gli elevati livelli di urea sanguigna come un marker di sospetta neoplasia epatica in assenza di condizioni mediche accertate. La sua sensibilità potrebbe essere maggiore in caso di soggetti dalla cui anamnesi medica risulta che abbiano fattori di rischio personali (es. alcolici) o ambientali (esposizioni lavorative) per la comparsa di tumore al fegato. Questo può includere ovviamente i fattori virali (HBV, HCV) e la contaminazione con micotossine alimentari, che nel continente asiatico ed africano assorbono un’alta percentuale dei casi. La parte più vantaggiosa nello sfruttare questi risultati è che l’urea è un marker comunemente dosato nelle analisi al sangue prescritte di routine. Per cui, a parte la semplicità, anche il risvolto economico è a favore.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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