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Come la dieta, l’obesità e la colite cronica arrivano al tumore del colon: cascata, incroci o cammini individuali?

Il cancro del colon-retto (CRC) è il terzo tumore più comune e la seconda causa di morte per cancro negli Stati Uniti. Si stima che ci siano circa 130.000 nuovi casi e circa 50.000 decessi causati da CRC ogni anno negli Stati Uniti. Il tasso di sopravvivenza a cinque anni per CRC è >90% per il cancro localizzato precoce, ma scende a <5% per la malattia metastatica in stadio avanzato. I due principali fattori di rischio del CRC sono la malattia infiammatoria intestinale (es. morbo di Crohn e rettocolite) e l’obesità. Pertanto, è di importanza pratica identificare nuovi bersagli terapeutici del CRC per sviluppare nuovi farmaci antitumorali e scoprire nuovi biomarkers del CRC per sviluppare nuovi metodi di rilevamento. Ma come fanno la dieta e l’infiammazione intestinale a condurre nel tempo alla comparsa di un cancro del colon. Il processo è sicuramente lento e fatto di più tappe. L’infiammazione della mucosa è la prima di esse ed è conseguenza di una dieta sbilanciata sia di nutrienti che come tipologia. Possono seguire l’accumulo di errori nel materiale genetico indotto dall’eccessiva proliferazione delle cellule della mucosa, a causa del processo infiammatorio. L’infiammazione è classicamente mediata da metaboliti chiamati eicosanoidi.

Questi sono metaboliti dell’acido arachidonico (ARA) prodotti dagli enzimi cicloossigenasi (COX), lipossigenasi (LOX) e citocromo P450 (CYP); sono importanti molecole di segnalazione lipidica coinvolte nella regolazione dell’infiammazione e della tumorigenesi. Oltre all’ARA, altri acidi grassi polinsaturi (PUFA), tra cui acido linoleico (LA), acido α-linolenico (ALA), acido diomo-γ-linolenico (DGLA), acido eicosapentaenoico (EPA) e acido docosaesaenoico (DHA) sono alternativi substrati di questi enzimi. Ciò porta alla formazione di una vasta gamma di metaboliti dell’ossilipina con diverse strutture chimiche e azioni biologiche. Studi sostanziali hanno dimostrato che i profili degli eicosanoidi sono deregolati nel cancro del colon e che gli enzimi, i metaboliti e i recettori nella cascata di segnalazione degli eicosanoidi svolgono ruoli critici nell’infiammazione del colon e nella sua tumorigenesi. Il metabolismo dell’ARA da parte degli enzimi COX porta alla formazione della prostaglandina H2 (PGH2), che può essere ulteriormente metabolizzata da altri enzimi coinvolti nella via COX per generare varie prostaglandine e trombossano. Esistono due isoforme principali della ciclossigenasi: COX-1 e COX-2. COX-1 è il principale enzima che produce prostaglandine in condizioni normali.

Precedenti studi supportano che COX-1 e COX-2 svolgono ruoli critici nella regolazione dell’infiammazione del colon. In accordo con i dati dei topi geneticamente modificati, il trattamento con inibitori della COX, in particolare una combinazione di inibitori della COX-1 e COX-2, ha esagerato la colite chimica indotta nei topi. Questi risultati suggeriscono che COX-1 e COX-2 potrebbero avere effetti protettivi contro le lesioni del tessuto mucoso o l’infiammazione del colon. Studi sull’uomo hanno mostrato che l’espressione di COX-1 era relativamente bassa sia nel tessuto normale del colon che nel tessuto tumorale del colon. Al contrario, l’espressione di COX-2 era elevata nel 59% degli adenomi e nell’86% degli adenocarcinomi nei pazienti con carcinoma del colon. Inoltre, una maggiore espressione di COX-2 è spesso osservata nei pazienti con cancro aggressivo ed è associata a una minore sopravvivenza dei pazienti con CRC. La PGE2 è un importante eicosanoide prodotto dagli enzimi COX e ha dimostrato di avere effetti pro-infiammatori e pro-cancerogeni. Precedenti studi hanno dimostrato che c’era un modesto aumento della PGE2 circolante nei pazienti con poliposi adenomatosa familiare (FAP). In un altro studio, i livelli plasmatici di PGE2 preoperatori nei pazienti con CRC erano superiori del 43% rispetto al plasma dei pazienti con CRC con tumori benigni.

Studi precedenti hanno mostrato che l’espressione di 15-LOX-1 e la concentrazione dei suoi metaboliti eicosanoidi erano ridotte nei polipi e nei tumori del colon-retto umani. È stato riferito che circa l’87% dei pazienti con FAP ereditaria aveva una ridotta espressione di 15-LOX-1 negli adenomi colorettali. È stato anche riportato che i pazienti con polipi sporadici hanno una ridotta espressione di 15-LOX-1 negli adenomi e nei carcinomi del colon-retto. Nei pazienti con CRC, due metaboliti possono essere trovati più bassi nel plasma: 15S-HETE, un metabolita dell’acido arachidonico; e acido 13-idrossi-ottadecadienoico (13-HODE), un metabolita dell’acido linoleico; entrambi derivano dalla 15-LOX. In analogia, ci sono altri metaboliti lipidici derivati dalle isoforme 5-LOX e 12-LOX che risultano alterati nelle lesioni pre-neoplastiche ed in quelle francamente tumorali del colon. Le modalità con cui questi mediatori possono influenzare la comparsa di un tumore del colon o prevenirne la formazione, comprende più di una modalità che include l’azione di recettori cellulari, l’intervento di cellule immunitarie locali e meccanismi di controllo dell’espressione genica. L’inibizione della sintesi della PGE2 da parte dei comuni farmaci antinfiammatori o FANS è un razionale che è stato suggerito nei pazienti con sindrome FAP accertata e con malattia di Crohn a forte rischio di trasformazione maligna.

Alcuni anni fa un team del Dipartimento di Scienze Alimentari dell’Università del Massachusetts Amherst ha identificato un nuovo meccanismo molecolare per spiegare il legame tra obesità e aumento del rischio di infiammazione e del carcinoma del colon-retto. Il gruppo di ricerca, ha dimostrato che l’inibizione di un enzima noto come epossido-idrolasi solubile (sEHY), può abolire questo rischio di infiammazione del colon indotta dall’obesità. Nel nuovo studio sui topi, l’infiammazione del colon indotta dall’obesità può essere eliminata inibendo la sEHY. Poiché gli inibitori sEHY sono già stati esplorati come trattamento per altre malattie come il dolore e l’ipertensione, i ricercatori medici che lo utilizzano non avrebbero bisogno di reinventare un approccio completamente nuovo. Oltre alla sEHY, hanno anche scoperto che l’espressione della COX-2 e dei suoi metaboliti, in particolare PGE2, era aumentata nel colon dei topi nutriti con una dieta grassa. Considerando l’importanza fondamentale della via COX-2 / PGE2 nell’infiammazione e nella tumorigenesi del colon, è probabile che essa possa anche contribuire all’infiammazione del colon indotta dall’obesità. La doppia inibizione di COX-2 e sEHY potrebbe essere una strategia promettente per sopprimere i disordini del colon indotti dall’obesità.

Ma non è l’unica che è sotto indagine. Ci sono prove decennali, ottenute per la prima volta nel 1985, che gli acidi biliari di nostra produzione e quelli derivati dal loro metabolismo da parte dei batteri intestinali possano contribuire al processo sia di infiammazione (colite) cronica che di cancerogenesi. Gli acidi biliari sono normalmente secreti con la bile durante la digestione. I pasti grassi sono quelli che hanno il potere maggiore di far ciò, perché gli acidi biliari agiscono da emulsionanti (come un sapone) per far sì che i grassi alimentari possano essere digeriti. Gli acidi biliari però sono molto irritanti per le mucose intestinali; una loro parte, inoltre, subisce un destino metabolico parallelo da parte del microbiota, meglio conosciuto come flora batterica intestinale. Questa converte i nostri acidi biliari in due forme chiamate litocolico e desossicolico, che sono più idrofobi delle loro forme originali. Come tali, possono entrare anche nelle cellule ed avere effetti tossici. L’acido litocolico è stato provato interagire con la DNA polimerasi alfa umana, un enzima importante per la replicazione del DNA. Da ciò si capisce che gli acidi biliari secondari possono rappresentare un fattore potenzialmente cancerogeno o co-cancerogeno, ovvero di cooperazione con altre sostanze. Per tale ragione è importante evitare il sovrappeso e l’obesità franca, mantenendo la disciplina alimentare a tavola.

Pasti grassi troppo frequenti o abitudinari predispongono la mucosa intestinale a lesioni che possono sfociare in forme neoplastiche franche. La dieta conta anche per un altro motivo: dato che questa influenza decisamente la composizione del microbiota intestinale, ciò interferisce con la normale possibilità che esso mantenga la bilancia in equilibrio contro l’infiammazione. Infatti, non tutti i batteri del nostro intestino sono dannosi e provocano infiammazione. Ve ne sono tipologie che grazie a sostanze da loro elaborate hanno azione salutare ed antinfiammatoria sulle mucose. I cosiddetti lattobacilli (Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus) producono acidi grassi a catena corta conosciuti come acido propionico, butirrico, valerico, ecc. che oltre a fungere da “glucosio” per la mucosa intestinale, regolano l’immunità locale e sopprimono l’infiammazione indotta da alimenti o altre specie batteriche. La loro azione viene amplificata dal consumo alimentare di fibre vegetali, che da sempre la comunità medica ha raccomandato come preventiva di numerosi disturbi di salute. E ci sono ormai prove consolidate che consumare alimenti fermentati da queste specie (probiotici; es. yogurt, kefir, ecc.) ha effetti antinfiammatori intestinali e potenzialmente in grado di prevenire i tumori maligni del colon.

Dunque, è poco probabile che ci siano cammini individuali che dalla dieta portino ai tumori intestinali: è molto più verosimile che qualità e quantità alimentari si intreccino col metabolismo e con la stabilità del microbiota intestinale, perché si arrivi a mettere i piatti della bilancia sulla stessa linea. Far pendere i piatti più o meno da un lato dipende, in ultima analisi, dalle scelte.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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