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La memoria delle cellule staminali: capirla e manipolarla per la medicina del futuro

Esistono vari tipi di distrofia muscolare della malattia muscolare intrattabile e ogni tipo ha una diversa posizione dei sintomi. Allo stesso modo, la fragilità muscolare legata all’età (sarcopenia) non si verifica in modo uniforme in tutto il corpo. La posizione fisica dei sintomi di queste malattie non può essere spiegata solo dalle differenze nei tipi di fibre muscolari o nei modelli di attività fisica e richiede una nuova prospettiva per chiarire le loro rispettive patogenesi. Una collaborazione di ricerca presso l’Università di Kumamoto in Giappone, ha scoperto che i muscoli e le cellule staminali residenti (cellule satelliti) responsabili della rigenerazione muscolare conservano la memoria della loro posizione nel corpo. È stato scoperto che questa memoria posizionale si basa sul modello di espressione del cluster di geni homeobox (Hox), responsabile della formazione del corpo durante la vita fetale. Questi risultati dovrebbero fornire indizi per chiarire la patogenesi di malattie muscolari come la distrofia muscolare, in cui la posizione della vulnerabilità muscolare varia a seconda del tipo di muscolo, e per aiutare a sviluppare una medicina rigenerativa basata sulla memoria posizionale.

L’origine dello sviluppo delle cellule che formano i muscoli differisce nella fase fetale. Ad esempio, la maggior parte dei muscoli craniofacciali origina dal mesoderma cranico, mentre i muscoli degli arti provengono dai segmenti corporei. Lo sviluppo dei muscoli degli arti e craniofacciali nel periodo fetale coinvolge meccanismi molecolari specifici che dipendono dalla loro origine. Tuttavia, le differenze nelle proprietà del muscolo scheletrico maturo a seconda della posizione del corpo dopo la nascita non sono state completamente discusse. Pertanto, una collaborazione di ricerca ha lavorato per visualizzare le informazioni sulla posizione del corpo studiando lo stato epigenomico e i modelli di espressione genica del muscolo scheletrico e delle cellule staminali muscolari responsabili della rigenerazione. Utilizzando il muscolo scheletrico e le cellule staminali muscolari associate isolate dalle teste e dagli arti posteriori di topi adulti, i ricercatori hanno studiato la specificità posizionale a livello epigenomico utilizzando l’analisi di metilazione del DNA. Hanno trovato differenze caratteristiche nello stato di metilazione nei loci homeobox (Hox).

I geni Hox (abbreviato per homeobox) sono dei regolatori genetici responsabili della determinazione dei tessuti, della loro tipologia, posizionamento nel corpo e futuro potenziale rigenerativo del tessuto regolato. Questi geni furono scoperti negli anni ’80 e fanno parte di una grande famiglia con sottofamiglie, che si distribuiscono specificamente in tutte le cellule animali ed umane. Ogni gene omeobox ha delle funzioni specifiche: tanto per cominciare deciderà se quella cellula dovrà diventare muscolare o nervosa o polmonare o qualsivoglia. Di seguito decideranno quando sarà tempo che questo accada, ovvero in un preciso stadio embrionale o fetale. Infine, determineranno se quel tipo di tessuto debba avere un certo potenziale di rigenerarsi una volta danneggiato. I geni Hox sono di quattro tipi (da A a D) e hanno distribuzioni cellulari specificate. La loro azione avviene tramite un segmento di proteina lungo 60 aminoacidi (omeo-dominio), che lega il DNA in modo altamente selettivo. Questa regione presenta delle piccole variazioni fra un gene Hox ed un altro, ma sono quelle piccole differenze che determineranno se una cellula dovrà diventare neurone o fibra muscolare o fibroblasto della pelle.

Indagando su queste quattro regioni, dalla A alla D, il team di scienziati ha scoperto che il locus Hox-A in particolare aveva uno stato di metilazione del DNA complessivo maggiore nei muscoli scheletrici degli arti posteriori e nelle cellule staminali muscolari rispetto alla testa. Inoltre, sia il muscolo scheletrico che le cellule staminali muscolari degli arti posteriori hanno mostrato un’elevata espressione Hox-A. Molti di questi geni Hox-A riflettevano modelli di espressione nel periodo fetale. Questi risultati suggeriscono che il muscolo scheletrico e le cellule staminali muscolari ricordano le informazioni posizionali durante la vita fetale; e che la regolazione epigenomica mediante metilazione del DNA può essere coinvolta nella memoria posizionale. I ricercatori si sono poi concentrati sul gene HoxA10, che era altamente espresso solo nei muscoli degli arti. Quando le cellule staminali derivate dagli arti posteriori che esprimono HoxA10 sono state isolate e trapiantate nei muscoli craniofacciali che invece non lo esprimono, l’espressione del gene HoxA10 è diventata rilevabile nei muscoli craniofacciali. In altre parole, le cellule staminali muscolari derivate dagli arti posteriori sono state in grado di innervare il muscolo craniofacciale con una forte ritenzione della memoria posizionale anche dopo il trapianto.

I ricercatori hanno poi ingegnerizzato topi privi del gene HoxA10 nelle cellule staminali muscolari per analizzarne la funzione. Una carenza di HoxA10 ha gravemente compromesso la rigenerazione dei muscoli degli arti posteriori, ma non ha avuto alcun effetto sulla rigenerazione dei muscoli craniofacciali. Un’indagine dettagliata sul meccanismo alla base del disturbo della rigenerazione muscolare degli arti posteriori, ha rivelato che è causato dall’instabilità genomica dovuta alla distribuzione anormale dei cromosomi durante la divisione delle cellule staminali muscolari. Inoltre, l’analisi delle cellule staminali dei muscoli della testa e delle gambe umane ha anche mostrato che solo le cellule muscolari delle gambe esprimono il gene HOX-A e che la sua inibizione ha provocato una divisione cellulare anormale, confermando che la memoria posizionale delle cellule muscolari è conservata negli esseri umani e nei topi. Questa ricerca suggerisce che la memoria posizionale delle cellule staminali muscolari basata sulla distribuzione posizione-specifica dell’espressione genica Hox, può determinare le proprietà posizione-specifiche del muscolo scheletrico, piuttosto che semplicemente persistere dalla vita fetale. Questo ha delle implicazioni per le future terapie con cellule staminali.

Sapere se una cellula staminale prelevata da un distretto corporeo può ripararne una “parente” in un punto diverso, può potenzialmente permettere un trapianto autologo di cellule staminali, senza necessariamente ricorrere a donatori. Le conoscenze sulla manipolazione delle cellule staminali con fattori di crescita e induttori del differenziamento ha fatto molti balzi in avanti. Sono noti molti fattori di crescita (EGF, PDGF, FGF2, LIF, ecc.) e molecole sintetiche che possono indurre le cellule staminali a differenziarsi in tipologie tissutali ben precise. Sono note persino sostanze naturali che possono avere questa funzione. Fra queste l’acido retinoico derivato dalla vitamina A, che agisce tramite i recettori RAR ed RXR per controllare la maturazione di tessuto midollare, polmonare e cutaneo. Anche l’ormone tiroideo T3 ha funzioni e meccanismi analoghi. Poi c’è la vitamina C che è un cofattore di regolatori genetici (TET2, PHD1) che agiscono sulla metilazione della cromatina e condizionare la maturazione di precursori ossei, midollari e muscolari. Per maggiori dettagli si legga l’artico in questo sito “Cellule staminali: l’obiettivo è amplificarle con mezzi naturali”, pubblicato nel Luglio 2020 nella sezione Biomedicina.

Il professor Yusuke Ono, che ha condotto lo studio, ha ampiamente spiegato e commentato: “In futuro, ci aspettiamo che gli aspetti funzionali della memoria posizionale delle cellule staminali muscolari portino a chiarire i meccanismi che portano alla localizzazione-specifica dei sintomi che si osservano in varie malattie muscolari come la distrofia muscolare. Inoltre, esperimenti di trapianto ectopico, in cui le cellule staminali muscolari vengono trapiantate in una posizione diversa da quella in cui sono state raccolte, hanno dimostrato che mantengono la memoria posizionale e si rigenerano. Da una prospettiva diversa, i muscoli scheletrici rigenerati dallo xenotrapianto potrebbero non possedere il loro originale informazioni posizionali che possono compromettere la loro normale funzione. Di recente si sono registrati rapidi progressi nella differenziazione delle cellule iPS in varie cellule progenitrici e nello sviluppo di tecniche di coltura di massa, ma la posizione delle cellule progenitrici indotte non è stata considerata. In futuro, il nostro gruppo cercherà di sviluppare applicazioni di terapia rigenerativa per le malattie muscolari, controllando artificialmente la memoria posizionale delle cellule e utilizzando le proprietà delle cellule con memoria posizionale nei posti giusti”.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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