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Un antibiotico sconosciuto contro il COVID: dove la clorochina non può vince il clofoctol

Nonostante il lancio globale di diversi vaccini, permane la mancanza di farmaci a prezzi accessibili che siano efficaci contro SARS-CoV-2. La ricerca sulle terapie antivirali è stata particolarmente importante per il trattamento di pazienti che manifestano gravi sintomi di COVID-19. Inoltre, l’emergere di nuove varianti di preoccupazione (VOC) SARS-CoV-2, ha ulteriormente aumentato la necessità di sviluppare e somministrare terapie efficaci. L’obiettivo di riproporre farmaci valutati clinicamente che sono già disponibili per il loro uso contro SARS-CoV-2 consentirebbe a farmaci efficaci di raggiungere i pazienti molto più rapidamente rispetto ai nuovi farmaci che non hanno già subito questi processi. Questa metodica, chiamata riposizionamento farmacologico (drug repurposing) ha dato notevoli risultati anche in altri campi della ricerca, come quello oncologico. In un recente studio pubblicato spreliminare, un gruppo di ricercatori francesi ha mirato a ridurre le fasi di sviluppo preclinico normativo a cui sono normalmente soggetti i potenziali candidati.

A tal fine, i ricercatori hanno studiato diversi composti farmacologici esistenti per la loro potenziale attività antivirale contro SARS-CoV-2, Nel loro lavoro, i ricercatori hanno esaminato una libreria di farmaci chiamata Apteeus (TEELibrary®), che includeva una raccolta completa di 1.942 farmaci approvati. Lo screening farmacologico è stato eseguito su una linea cellulare renale di scimmia verde africana nota come Vero-81. Le cellule Vero-81, che sono state scelte per questo esperimento a causa della loro nota suscettibilità al SARS-CoV-2, sono state utilizzate per valutare i risultati misurabili dell’attività antivirale dei farmaci scelti. In particolare, la maggior parte dei composti valutati in questo screening si basava su molecole note come clorochina, amodiachina, flufenazina, trifluoperazina e triflupromazina. Come altri coronavirus, SARS-CoV-2 può utilizzare due diversi punti di ingresso per accedere alla cellula ospite. Ciò può includere l’ingresso nella cellula attraverso l’endocitosi e il rilascio del genoma virale nel citosol, dopo la fusione del suo involucro con gli endosomi.

SARS-CoV-2 può anche entrare nelle cellule ospiti fondendo il suo involucro virale direttamente con la membrana plasmatica della cellula ospite. Il secondo metodo è stimolato dalla proteasi della superficie cellulare TMPRSS2; tuttavia, questo è un enzima non espresso nelle cellule Vero-81. La clorochina è stata precedentemente identificata per esibire attività antivirale contro SARS-CoV-2 nelle cellule Vero-18 bloccando la via di ingresso endocitica del virus nelle cellule ospiti. Tuttavia, quando è stato testato su cellule Vero-81 che esprimono ectopicamente TMPRSS2, la clorochina non ha avuto successo nell’inibire l’ingresso cellulare del virus. Ciò ha giustificato la riluttanza a impiegare questo farmaco come curativo o profilattico contro le impostazioni cliniche COVID-19. Il farmaco potrebbe non funzionare in tessuti che non esprimono l’enzima ed avere perciò un’efficacia limitata sulla malattia. Questi risultati, quindi, hanno supportato il test dei composti farmacologici su entrambe le cellule Vero-81 e Vero-81-TMPRSS2 al fine di eliminare i composti che bloccavano solo una via di ingresso del virus.

Clofoctol è un farmaco antibatterico che è stato sviluppato per la prima volta negli anni ’70 e si è dimostrato efficace nel trattamento della polmonite da Streptococcus pneumoniae, e le infezioni da Staphyloccus aureus. Esso agisce inibendo la sintesi della parete cellulare batterica e inducendo la permeabilità della membrana. È stato anche scoperto di recente che inibisce la sintesi proteica e compromette anche la crescita dei tumori. I ricercatori dell’attuale studio hanno anche scoperto che il clofoctol può inibire il SARS-CoV-2 bloccando la traduzione dell’RNA virale, che è fondamentale per la diffusione del virus. Ciò può essere dovuto all’attivazione delle vie di risposta alle proteine ​​non ripiegate (UPR), poiché sono stati segnalati casi in cui questo composto farmacologico è in grado di indurre lo stress del reticolo endoplasmatico e attivare tutte e tre le vie UPR. Questi percorsi includono il sensore IRE1, la proteina chinasi PERK e il fattore di trascrizione ATF6 e l’interferenza di questi percorsi UPR blocca la replicazione di virus come SARS-CoV-2.

Ulteriori studi devono essere condotti per confermare se l’inibizione indotta dal clofoctol di SARS-CoV-2 attraverso la traduzione è associata all’attivazione delle vie UPR. Nel loro insieme, i risultati di questo studio hanno portato i ricercatori a raccomandare il clofoctol come un forte candidato per il trattamento della SARS-CoV-2, anche perché la tossicità intrinseca di questo antibiotico è molto bassa. Attualmente è in programma uno studio di fase 2/3 con placebo per convalidare ulteriormente questo farmaco per il suo uso contro COVID-19.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Belouzard S et al. bioRxiv 2021 Jun 30:450483.

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Biering SB et a. ACS Infect Dis. 2021 Jun 15.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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