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Colesterolo HDL: non si finisce mai di imparare da questo “doppiogiochista” metabolico

Nozioni metaboliche su colesterolo e trigliceridi

Il colesterolo, in forma sia libera che esterificata, e i trigliceridi sono i due principali lipidi nel plasma. Sono trasportati in lipoproteine, complessi lipide-proteine ​​pseudomicellari, di cui le principali apolipoproteine, apoB-100/48, apoA-I, apoA-II, apoE e apoC, sono componenti integrali. ApoB è un componente di tutte le lipoproteine ​​aterogeniche (residui di chilomicroni, VLDL e loro resti, IDL, lipoproteina A [Lp(a)] e LDL), mentre apo A-I e apo A-II sono componenti di HDL. Le lipoproteine ​​contenenti apoB e le classi di lipoproteine ​​apo A-I / A-II sono strettamente correlate attraverso diverse vie metaboliche. Nei pazienti dislipidemici con rischio cardiometabolico, l’aumento del flusso di acidi grassi liberi può rappresentare un’anomalia significativa che determina un aumento dell’assemblaggio epatico e della secrezione di particelle VLDL, IDL e / o LDL, sebbene siano implicati anche altri meccanismi. Bassi livelli plasmatici di HDL-apo A-I sono associati alla sua maggiore rimozione frazionata.

Ciò è determinato dallo scambio mediato dalla proteina di trasferimento degli esteri del colesterolo (CETP) di trigliceridi dalle lipoproteine ​​di apo B con l’estere del colesterolo dalle lipoproteine ​​di apo A-I e dalla dissociazione dell’apo A-I dall’HDL arricchito di trigliceridi. Tali perturbazioni metaboliche sono frequentemente associate alla resistenza all’insulina, che a sua volta può influenzare le attività della lipoproteina lipasi (LPL), CETP e potenzialmente, lipasi epatica (HL), proteina di trasferimento fosfolipidica e lipasi endoteliale. All’interno di questo ampio gruppo dislipidemico, tuttavia, molti pazienti non mostrano resistenza all’insulina, ma mostrano comunque una dislipidemia mista caratterizzata da livelli elevati di TRL e LDL. Questo fenotipo lipidico coinvolge tipicamente concentrazioni subnormali di HDL-C e un aumento del rischio cardiovascolare. La complessità del metabolismo delle HDL è chiaramente rilevante quando vengono riviste le strategie per aumentare il C-HDL; infatti, la sua concentrazione è al massimo un marker indiretto delle attività anti-aterogeniche associate a questa lipoproteina. 

Il network delle lipoproteine

La ritenzione di lipoproteine ​​ricche di colesterolo all’interno della matrice subendoteliale della parete arteriosa è un iniziatore chiave dell’aterosclerosi. I siti di disfunzione endoteliale costituiscono posizioni arteriose preferenziali per la penetrazione, l’accumulo e la formazione della placca delle lipoproteine. Sebbene le LDL siano considerate la principale particella ricca di colesterolo aterogenico, anche altre lipoproteine ​​contenenti apo B (TRL, i loro resti ed LpA) contribuiscono alla deposizione di colesterolo intimale, in particolare perché contengono un numero simile di molecole di colesterolo per particella (∼2000) come LDL. Al contrario, si pensava originariamente che le HDL entrassero prontamente nello spazio subendoteliale e poi tornassero in circolazione, sebbene studi recenti evidenzino la necessità di riconsiderare questa nozione. Studi sperimentali dimostrano che la dimensione delle particelle è un fattore determinante. Mentre i grandi chilomicroni e le VLDL non riescono a penetrare nella parete arteriosa, i loro resti più piccoli (remnants) non solo penetrano nell’intima arteriosa ma possono essere legati e trattenuti dalla matrice del tessuto connettivo.

Tali particelle, denominate anche “β-VLDL”, possono essere assorbite direttamente dai macrofagi arteriosi con un carico di colesterolo massiccio e formazione di cellule schiumose. Livelli elevati di residui di TRL sono stati anche collegati alla progressione della malattia coronarica e alla presenza di placche arteriose carotidee ecolucenti. Chiaramente, il colesterolo residuo di TRL può contribuire direttamente alla formazione e alla progressione della placca. I resti di lipoproteine ​​ricchi di trigliceridi possono anche guidare l’aterogenesi tramite meccanismi indiretti, in particolare quelli che coinvolgono il legame e la lipolisi a livello della parete arteriosa. Tali meccanismi forniscono un collegamento chiave all’aterogenesi accelerata nella fase postprandiale. I resti di TRL acutamente elevati che si verificano in questa fase sono associati a vasodilatazione ridotta, produzione di citochine pro-infiammatorie sovraregolate e maggiore risposta infiammatoria e attivazione dei monociti. Tutti questi meccanismi possono essere alla base della disfunzione endoteliale. Inoltre, i resti di TRL sono rilevanti per la rottura della placca e la conseguente formazione di trombi sanguigni.

I resti di lipoproteine ​​ricchi di trigliceridi stimolano la secrezione del fattore tissutale dalle cellule endoteliali e dai monociti, e promuovono la generazione di trombina a livelli simili a quelli causati dalle piastrine attivate. Trigliceridi elevati sono legati a concentrazioni elevate di fibrinogeno e fattori VII e XII della coagulazione e a fibrinolisi ridotta. A differenza dei residui di trigliceridi, le HDL mostrano un ampio spettro di attività biologiche, di cui l’attività di efflusso del colesterolo cellulare e le azioni anti-infiammatorie e antiossidanti sono fondamentali. Le HDL contribuiscono anche alla funzione delle cellule beta pancreatiche. La funzionalità delle HDL è potenzialmente vasculoprotettiva ad alto livello. Le HDL mantengono la vasoreattività endoteliale, attenuano lo stress ossidativo, inibiscono il danno e la perdita delle cellule endoteliali, contribuiscono alla riparazione dell’endotelio danneggiato, inibiscono l’attivazione dei monociti e riducono l’espressione delle molecole di adesione e infiammatorie. La ApoAI può anche immunoregolare i linfociti e le cellule mononucleate.

Tutte queste azioni possono potenzialmente attenuare le fasi componenti della formazione della placca aterosclerotica. Grandi studi osservazionali mostrano chiaramente che sia i trigliceridi elevati (sia a digiuno che non a digiuno) e livelli plasmatici ridotti di HDL-C sono associati ad un aumento del rischio CV. Lo scetticismo sul ruolo di livelli elevati di residui di TRL nell’aterosclerosi e CVD è persistito nonostante l’osservazione che i pazienti con dis-betalipoproteinemia con accumulo di apoE e residui ricchi di colesterolo mostrano tipicamente aterosclerosi prematura e alto rischio di cardiovasculopatia. Alcuni hanno suggerito che gli individui con trigliceridi estremamente alti per tutta la vita (2200-26550 mg/dL) e chilomicronemia familiare (ad esempio a causa di carenza di LPL) non presentavano aterosclerosi accelerata. Altri hanno osservato il contrario, coerentemente con i dati sperimentali in modelli animali. Tuttavia, la rarità di questa malattia impedisce di trarre conclusioni definitive. Considerato, inoltre, l’elevato rischio cardiovascolare di questi soggetti, essi difficilmente approcciano altri fattori di rischio valutabili.

Colesterolo HDL: realmente quello buono?

L’emerging Risk Factors Collaboration (ERFC), invece, fornisce le prove più solide per l’associazione di HDL-C con il rischio cardiovascolare. Questa analisi di 68 studi su 302430 partecipanti senza precedenti di malattie cardiache ha utilizzato i dati dei singoli partecipanti, consentendo l’armonizzazione e l’adeguamento coerente dei fattori di confusione, fino ad ora irrealizzabili. Il C-HDL era fortemente associato al rischio coronarico anche dopo aggiustamento per trigliceridi non-HDL-C e fattori di rischio non lipidici. Ogni unità di aumento della deviazione standard (SD) nella concentrazione di HDL-C (15 mg/dL) è stata associata a una riduzione del 22% del rischio di malattia coronarica. È importante sottolineare che questo effetto protettivo era uguale per tutta la gamma dei livelli di trigliceridi. Tuttavia, si riconosce che i dati non sono chiari per i livelli di HDL-C <19 mg/dL o >85-100 mg/dL. Non-HDL-C e apo B avevano ciascuna associazioni molto simili con CHD. Sia HDL-C che non-HDL-C erano anche modestamente associati a ictus ischemico, ma non a ictus emorragico.

Una scoperta rivoluzionaria degli scienziati del Metodist Hospital di Houston occorsa tre anni fa ha cambiato il modo di pensare sul metabolismo del colesterolo. I ricercatori hanno trovato nuove prove che mettono in discussione una nozione di 40 anni di quanto velocemente lo eliminiamo dal nostro corpo. Questa scoperta accidentale, rivela un nuovo percorso nella catena di eliminazione del colesterolo che sarà fondamentale per lo sviluppo di nuovi farmaci per abbassare il colesterolo. Lo scopo iniziale del loro studio era di dimostrare che l’attuale modello di trasporto del colesterolo attraverso il corpo era corretto. Risulta, tuttavia, che il modello non era del tutto corretto. Il modello standard seguito per 40 anni presupponeva che il colesterolo fosse trasportato dalle arterie con altri lipidi e proteine ​​e inserito una particella rimasta nel sangue per diversi giorni prima di essere eliminata dal fegato per essere eliminata. Questo escludendo il ricircolo tra fegato ed intestino e la clearance di certe lipoproteine a livello renale. Ciò che il team ha scoperto nel processo era qualcosa di diverso.

In due parole, il colesterolo salta tutti questi passaggi e passa direttamente da questa prima particella al fegato in due minuti. Questo è mille volte più veloce di quello che prima era sospettato. Mentre la maggior parte degli studi analizza il colesterolo HDL nella sua forma matura trovata nel sangue, questo team di scienziati ha studiato il colesterolo HDL nella sua forma nascente, una prima forma di HDL prodotta dalle cellule del fegato. Il colesterolo nascente HDL va direttamente al fegato, in gran parte saltando la conversione alla forma matura di HDL. I ricercatori sottolineano che non è che le attuali pratiche di trattamento del colesterolo LDL “cattivo” non siano corrette, ma che i medici e i ricercatori debbano capire meglio come il colesterolo HDL contribuisce alle malattie cardiovascolari. C’è anche bisogno di scoprire come controllarlo in modo da proteggere il cuore, perché alcuni pazienti con valori di HDL molto elevati, che sono sempre stati considerati sani, sono effettivamente a rischio. Studi svedesi molto recenti hanno confermato che è così: non esiste una netta differenza fra colesterolo “buono” e “cattivo”, anche il colesterolo HDL in eccesso può predisporre a problemi cardiovascolari.

Questi dati sono gli ultimi di una serie di esperimenti cominciati nel 2015. Il team per prima ha provato che l’acilazione con acidi grassi (esanoico, Hex; a catena corta) aumenta la stabilità dell’HDL ed il suo assorbimento mediato dal recettore SR-B1, è ridotto perché la particella HDL stessa diventa molto più stabile. I dati in vivo suggeriscono che HexHDL promuove il trasporto inverso del colesterolo dipendente dalla carica, mediante un meccanismo che aumenta l’assorbimento di steroli epatici, aumentando così la produzione di acidi biliari. Dopo ha provato che il recettore scavenger SR-B1 ha preferenza per le particelle HDL cariche con esteri del colesterolo, mentre quasi non tocca quelle scariche. Infine, le particelle HDL nascenti, i fosfolipidi e l’apoproteina AI si indirizzano verso diversi tipi di metabolismo, senza necessariamente convergere. L’acido esanoico, chiamato anche caproico, è abbondante nel grasso (trigliceridi) di cocco, il quale effettivamente ha azione positiva sui trigliceridi ed il colesterolo plasmatici. Forse esso agisce mettendo a disposizione acido esanoico per il caricamento della particella HDL.

La maggior parte delle nHDL e dei fosfolipidi viene catturata dal SR-B1 e si traferisce spontaneamente mentre l’enzima LCAT gioca solo un ruolo marginale nel riciclo delle particelle nHDL. Tutti sanno che il colesterolo LDL, il cosiddetto colesterolo cattivo, è ben controllato con le attuali terapie a base di statine: il record di questi farmaci per abbassare il colesterolo è indiscutibile e continueranno a funzionare. Lo studio JUPITER ha dimostrato che abbassare il colesterolo effettivamente ha un effetto di protezione dai grossi rischi cardiovascolari. Inoltre, l’introduzione delle statine di nuova generazione (atorvastatina e rosuvastatina) aggiunge all’effetto ipocolesterolemizzante anche uno di tipo anti-infiammatorio e stabilizzante delle placche ateromasiche a rischio. Questo effetto secondario non dipende dall’interferenza col colesterolo, ma di alcune vie di segnalazione cellulare (ROS/JNK) che si attivano in risposta all’insulto vascolare. Il colesterolo HDL o buono (dizione da rivedere), tuttavia, è un sistema molto più complicato: non tutto ciò che lo mantiene protegge il cuore e non tutto ciò che lo abbassa è dannoso. Inoltre, non è scritto da nessuna parte che livelli alti di colesterolo causano necessariamente vasculopatie. La formazione di placche ateromasiche ed accumuli di colesterolo può avvenire virtualmente in qualsiasi punto ed organo corporeo.

Intestino: la prima vera stazione di smistamento

Negli ultimi aggiornamenti, un team congiunto della Washington University, per esempio, ha dimostrato che il sottotipo di colesterolo HDL3 dall’intestino protegge il fegato dall’infiammazione nei topi. Qualsiasi tipo di danno intestinale può influenzare il modo in cui un gruppo di microbi chiamati batteri Gram-negativi può influenzare il corpo. Tali microbi producono una molecola infiammatoria chiamata lipopolisaccaride (LPS), che può raggiungere il fegato attraverso la vena porta. La vena porta è il vaso principale che fornisce sangue al fegato e trasporta la maggior parte dei nutrienti al fegato dopo che il cibo è stato assorbito nell’intestino. Le sostanze dei microbi intestinali possono viaggiare insieme ai nutrienti del cibo per attivare le cellule immunitarie che innescano l’infiammazione. In questo modo, elementi del microbioma intestinale possono portare a malattie del fegato, tra cui la malattia del fegato grasso (steatosi) e la fibrosi epatica, in cui il fegato sviluppa tessuto cicatriziale. Alcuni neonati prematuri sviluppano una condizione pericolosa per la vita chiamata enterocolite necrotizzante, un’infiammazione dell’intestino che può richiedere la rimozione chirurgica di una parte dell’intestino. Anche dopo un intervento chirurgico all’intestino riuscito, questi bambini spesso sviluppano malattie del fegato e gli scienziati volevano capire perché.

Stavano studiando questo problema in un modello murino della condizione, rimuovendo una porzione dell’intestino tenue nei topi e studiando la fibrosi epatica che ne risulta. C’erano suggerimenti in letteratura che l’HDL potrebbe interferire con la rilevazione del lipopolisaccaride da parte delle cellule immunitarie e che il recettore per il lipopolisaccaride potrebbe essere collegato a malattie del fegato dopo l’intervento chirurgico intestinale. Tuttavia, nessuno pensava che l’HDL si sarebbe spostato direttamente dall’intestino al fegato, il che richiede che entrasse nella vena porta. In altri tessuti, l’HDL viaggia attraverso un diverso tipo di vaso chiamato vaso linfatico che, nell’intestino, non si collega al fegato. È così che i ricercatori hanno dimostrato che l’HDL3 esce solo attraverso la vena porta per andare direttamente al fegato. Mentre l’HDL3 compie questo breve viaggio lungo la vena porta, si lega a una proteina chiamata LBP (proteina legante il lipopolisaccaride) che si lega al dannoso LPS. Quando questo è legato a questo complesso, gli viene impedito di attivare le cellule immunitarie del fegato chiamate cellule di Kupffer. Questi sono macrofagi che, quando attivati ​​dal lipopolisaccaride, possono guidare la comparsa di infiammazione in quest’organo.

Essendo un complesso di proteine ​​e grassi, l’HDL3 utilizza la sua partnership con LBP per legarsi al lipopolisaccaride. Quando LBP fa parte del complesso HDL3, impedisce alla molecola batterica dannosa di attivare le cellule Kupffer del fegato e indurre l’infiammazione. Il team pensa che l’LBP, solo quando è legato all’HDL3, sia fisicamente di ostacolo, quindi il lipopolisaccaride non può attivare le cellule immunitarie infiammatorie. L’HDL3 sta essenzialmente nascondendo la molecola dannosa. Tuttavia, se LBP si lega al lipopolisaccaride e l’HDL3 non è presente, LBP non è in grado di ostacolare. Senza HDL3, LBP andrà ad innescare un’infiammazione più forte. I ricercatori hanno dimostrato che il danno epatico è peggiore quando l’HDL3 dall’intestino è ridotto, ad esempio dalla rimozione chirurgica di una porzione dell’intestino. In tutti questi modelli di danno intestinale, i ricercatori hanno scoperto che l’HDL3 era protettivo, legandosi al lipopolisaccaride aggiuntivo rilasciato dall’intestino danneggiato e bloccando i suoi effetti infiammatori a valle nel fegato. I ricercatori hanno inoltre dimostrato che gli stessi complessi molecolari protettivi erano presenti nei campioni di sangue umano, suggerendo che un meccanismo simile è presente nelle persone.

Infine, gli scienziati hanno anche utilizzato un composto farmacologico per aumentare l’HDL3 nell’intestino dei topi e hanno scoperto che è protettivo contro diversi tipi di danno epatico. Sebbene il farmaco sia disponibile solo per la ricerca sugli animali, lo studio rivela nuove possibilità per il trattamento o la prevenzione delle malattie del fegato, sia che derivino da danni all’intestino causati da diete ricche di grassi, abuso di alcol o lesioni fisiche, come ad esempio un intervento chirurgico. Da tutto questo materiale, si evince perciò che mantenere un buon livello di colesterolo sanguigno non previene solo le malattie cardiovascolari. La regolazione del colesterolo comincia dall’intestino, ancora prima che esso arrivi dal cibo al fegato. Questi dati sono l’ennesimo invito a tenere sempre in salute l’intestino attraverso una dieta bilanciata, in cui gli “strappi” non siano la regola.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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