HomeRICERCA & SALUTESLA: sarà possibile correggerla con proteine di altre neuropatie?

SLA: sarà possibile correggerla con proteine di altre neuropatie?

La malattia di Lou Gehrig, o sclerosi laterale amiotrofica (SLA), è un disturbo progressivo che devasta le cellule motorie. Le persone con SLA perdono lentamente la capacità di controllare i movimenti dei muscoli e alla fine non sono in grado di parlare, mangiare, muoversi o respirare. I meccanismi cellulari alla base della SLA si trovano anche in alcuni tipi di demenza. Per i circa 15.000 americani che vivono con SLA, i risultati offrono nuove speranze per i modi di ritardare i sintomi. Si stanno sperimentando molte opzioni per trattare questa condizione fatale, poiché le uniche opzioni farmacologiche disponibili non fanno altro che prolungare la sopravvivenza di pochi mesi. Le opzioni di terapia genica o di correzione proteica sono ancora poco fattibili, ma gli sforzi della ricerca non si fermano. E non solo con la correzione o la sostituzione della principale proteina implicata mutata, l’enzima SOD1, ma anche potenziando alcune proteine cellulari che regolano funzioni come l’energia mitocondriale, il trasporto attraverso le fibre nervose e la stabilità delle sinapsi neuro-muscolari.

Ad esempio, uno studio della Scuola di Medicina della Case Western Reserve University, pubblicato nel 2018 ha trovato che alti livelli della proteina chiamata mitofusina 2 (Mfn2), previene la degenerazione dei nervi, l’atrofia muscolare e la paralisi in un modello murino della malattia. Dal momento che la Mfn2 è spesso esaurita durante la SLA, il nuovo studio suggerisce che ripristinarla potrebbe essere un nuovo approccio terapeutico per la malattia. Mitofusin2 (Mfn2) è una proteina GTPasi dynamin-like conservata localizzata nella membrana mitocondriale esterna che regola la fusione mitocondriale. Mutazioni in Mfn2, piuttosto che altri regolatori di fusione mitocondriale come Mfn1 o OPA1, sono direttamente associati a malattie neuromuscolari, ovvero le malattie di Charcot Marie Tooth di tipo 2A (CMT2A), che sono anche caratterizzate da disfunzione neuromuscolare e perdita di muscolo scheletrico. Pubblicato sulla rivista Cell Metabolism, lo studio ha descritto come i ricercatori hanno superato con successo l’atrofia muscolare e la paralisi semplicemente aumentando i livelli di Mfn2 nel midollo spinale.

Il team ha testato il modello di mouse ALS più utilizzato. Hanno ingegnerizzato geneticamente i topi malati per aumentare i livelli di Mfn2, ma solo nelle cellule nervose che si estendono dal midollo spinale e si collegano alle fibre muscolari. Negli stadi avanzati della malattia, i topi con alti livelli di Mfn2 in questi nervi erano di peso sano e non presentavano alcuna atrofia muscolare, anomalie dell’andatura o ridotta forza di presa sviluppata da topi in gruppi di controllo. Persino i topi sottoposti a pesanti danni al nervo sciatico hanno beneficiato di elevati livelli di Mfn2. Studiando le i neuroni raccolte dai topi, il team ha scoperto come Mfn2 offre i suoi effetti protettivi. I ricercatori hanno scoperto che Mfn2 coesiste con altre proteine nelle strutture cellulari chiamate mitocondri. I loro esperimenti hanno mostrato che i mitocondri viaggiano lungo le estensioni delle cellule nervose – gli assoni – e forniscono i nutrienti al punto in cui le cellule nervose e le fibre muscolari si incontrano. Ciò preserva le connessioni sensibili – le sinapsi – tra le cellule nervose e muscolari e previene l’atrofia muscolare.

Il trasporto cellulare non è in genere nella descrizione delle mansioni maggiori per i mitocondri. Essi sono ben noti per essere le “centrali elettriche della cellula”, producendo energia che mantiene in funzione le cellule. Però i ricercatori hanno scoperto che i mitocondri utilizzano Mfn2 sulle loro membrane per trasportare un inibitore enzimatico chiamato calpastatina. Essa inibisce le calpaine, enzimi dannosi che digeriscono anche i nervi e le fibre muscolari. Con l’aiuto di Mfn2, i mitocondri trasportano la calpastatina lungo gli assoni delle cellule nervose per incontrare le cellule muscolari. Lì, la calpastatina impedisce agli enzimi di distruggere le delicate connessioni sinaptiche, soprattutto quelle in via di rigenerazione. Gli esperti ritengono che Mfn2 si comporti come una controparte locale del motore cellulare generale, la proteina kinesina; o come microtubuli, il componente principale dello scheletro cellulare, che sono coinvolti nello spostamento di strutture cellulari. Secondo gli scienziati, i risultati hanno ampie implicazioni. La deficienza o le mutazioni di Mfn2 sono comunemente osservate in pazienti con SLA, neuropatie periferiche, morbo di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative meno frequenti come la demenza frontotemporale (FTDP-17).

In questa gravissima malattia, vi è un dialogo della Mfn2 con il gene mutato principale, la proteina TDP-43. Il complesso regola proteine che servono a stabilizzare i mitocondri stessi, come il trasportatore ionico VDAC1 e la proibitina-2. Quest’ultima impedisce che i mitocondri vadano incontro a distruzione durante la degradazione cellulare da digiuno (autofagìa). Alcune forme genetiche di FTLD e SLA sono causate da varianti patogene in vari geni, come PGRN (progranulina). Ad oggi, è stata segnalata la deplezione della proteina ligasi ubiquitina parkin E3, un regolatore chiave della mitofagia, in pazienti SLA sporadici e modelli di topi SLA con proteinopatia TDP-43. La mitofagìa è la digestione dei mitocondri cellulari vecchi e da rimpiazzare. I mitocondri difettosi o vecchi sono mirati alla degradazione tramite (a) il sistema ubiquitina-proteasoma che contrassegna le proteine della membrana esterna mitocondriale per lo smaltimento e (b) l’autofagia, che elimina i mitocondri come organelli interi attraverso la via lisosomiale.  Uno dei sensori componenti per iniziare il processo è la proteina parkin o PARK2, che sembra coinvolta in alcune forme di parkinsonismo genetico.

Vale la pena notare che anche le varianti patogene nel gene PARK2 portano a una perdita della funzione della protein parkin causando la malattia di Parkinson recessiva, precoce/giovanile con disfunzione mitocondriale. C’è letteralmente un oceano di possibilità per colmare la terapia della SLA e di altre forme neurologiche tanto rare quanto invalidanti. Gli esperti ritengono che l’integrazione di Mfn2 o di PRGN potrebbe essere un approccio terapeutico comune ed efficace per il trattamento di una vasta gamma di malattie muscolari e lesioni nervose, tra cui le varie principali malattie neurodegenerative.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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