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Malattia di Crohn e sistema anticorpale: il ruolo delle IgA che si adatta a genetica e ambiente

Sebbene i ricercatori sappiano da anni che l’immunoglobulina A (IgA) è importante per la salute dell’intestino, non è ancora chiaro quale ruolo svolga nella prevenzione di infezioni e malattie. Ma ora, i ricercatori giapponesi hanno scoperto che l’eliminazione delle IgA sconvolge l’equilibrio dell’ecosistema intestinale, rendendolo suscettibile alle malattie. In uno studio pubblicato lo scorso maggio, i ricercatori della Tokyo Medical and Dental University hanno rivelato che la carenza di IgA provoca un’infiammazione sostanziale dell’ileo, una parte specifica dell’intestino tenue. L’IgA è un tipo di immunoglobulina presente in grandi quantità nell’intestino tenue, dove aiuta a proteggere il corpo dai microrganismi che potrebbero potenzialmente attraversare il rivestimento dell’intestino causando malattie. L’IgA secretoria (SIgA) è l’immunoglobulina più abbondante sulle superfici delle mucose dell’uomo e di molti altri mammiferi. SIgA può proteggere l’epitelio intestinale discriminando i batteri commensali dai patogeni enterici.

L’aumento della permeabilità intestinale è stato riconosciuto per molti anni come un fattore patogeno nella malattia di Chron. Numerosi studi clinici, epidemiologici e su modelli animali hanno valutato l’impatto di vari batteri enterici commensali e potenzialmente patogeni che possono scatenare o esacerbare l’IBD. In uno studio di coorte basato sulla popolazione, è stato dimostrato un aumento del rischio di IBD in individui notificati nei registri di laboratorio con un episodio di gastroenterite da Salmonella. Questa scoperta promuove il concetto che gli agenti patogeni che causano l’infiammazione intestinale acuta possono predisporre gli individui allo sviluppo successivo di CD, forse causando alterazioni del microbiota intestinale per promuovere la formazione di microbi colitogeni. È stato ipotizzato che l’infiammazione della mucosa osservata nei pazienti con CD potrebbe essere dovuta ad un crescente trasporto di complessi IgA-patogeno dal lume alle cellule immunitarie PP attraverso le cellule epiteliali M.

Il riconoscimento dei patogeni enterici da parte del sistema immunitario intestinale determina la produzione di IgA patogeno-specifiche ad alta affinità, dipendenti dalle cellule o linfociti T, che vengono trasferite nel lume intestinale. SIgA mostra anche la caratteristica sorprendente di aderire alla membrana apicale delle cellule M della mucosa intestinale, promuovendo l’assorbimento e la consegna di antigeni alle cellule dendritiche (DC) situate nelle placche di Peyer, le stazioni linfonodali intestinali. In condizioni patologiche come l’infezione da batteri intracellulari, questi complessi immunitari amplificano la produzione di citochine pro-infiammatorie come TNF, IL-1β e IL-23 da parte delle DC umane. Le persone che non producono IgA hanno maggiori probabilità di sviluppare malattie infiammatorie intestinali, allergie o malattie autoimmuni o di contrarre infezioni ripetute. Tuttavia, i tentativi di esplorare la connessione tra IgA e malattia in laboratorio sono stati ostacolati da risultati contraddittori.

Alcuni studi suggeriscono, invero, che l’IgA non è importante per la salute dell’intestino e altri ritengono che sia cruciale. Gli scienziati hanno cercato di risolvere questa apparente discrepanza generando un modello murino definitivo di carenza di IgA. Per fare ciò, hanno utilizzato una tecnologia di ingegneria genetica all’avanguardia chiamata CRISPR/Cas9 per eliminare il gene che codifica per IgA. I ricercatori hanno quindi analizzato in dettaglio i topi carenti di IgA per determinare l’effetto sulla salute dell’intestino, sull’infiammazione e sul microbiota intestinale. I risultati sono stati sorprendenti: i ricercatori hanno scoperto che i topi carenti di IgA avevano un’infiammazione spontanea nella porzione ileale dell’intestino tenue, con una maggiore attivazione delle cellule immunitarie e la produzione di citochine pro-infiammatorie. Inoltre, il microbiota intestinale in questi topi era sbilanciato, specialmente nell’ileo. Ciò suggerisce che le IgA svolgono un ruolo protettivo nell’intestino, mantenendo un sano equilibrio di microrganismi locali e prevenendo l’infiammazione patologica.

Dato che la carenza di IgA è un noto fattore di rischio per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa, questo nuovo modello sperimentale potrebbe essere utile per studiare queste condizioni infiammatorie in futuro. C’è però da considerare un fatto: questo meccanismo potrebbe non essere operativo in tutte le tipologie di pazienti con queste condizioni. Per esempio, è noto da indagini molto recenti che mutazioni o polimorfismi del gene NOD2 interferisce col processo di secrezione delle IgA. NOD2 è una proteina di riconoscimento del modello intracellulare importante nella difesa immunitaria contro i microbi intracellulari (PAMP). È noto che NOD2 regola la funzione di barriera intestinale, limitando la permeabilità e la traslocazione batterica. Ma questo gene risulta mutato anche in casi di malattia di Crohn. La mutazione in NOD2 associata al morbo di Crohn (L1007fsinsC, G908R e R702W), situata all’interno della regione LRR della proteina, provoca la perdita di risposta biologica al contatto con batteri Gram-positivi.

Quindi ci sarebbe un meccanismo concertato di regolazione genetica, immunologica e microbica che si integrerebbe finemente, prima di decidere se debba continuare con una mucosa intestinale in perfetta salute o che diventa preda di un’infiammazione cronica.

  • a cura del Dr, Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Lima S, Longman RS. Cell Host Microbe 2021; 29(1):10-12.

Rochereau N, Roblin X et al. Nat Commun. 2021; 12(1):261. 

Joher N et al. Nephrol Dial Transplant. 2021 Jan 8:gfaa378.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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