HomeMALATTIETUMORICancro tiroideo: sulle cause naturali, ambientali e genetiche

Cancro tiroideo: sulle cause naturali, ambientali e genetiche

Introduzione

Il carcinoma tiroideo (TC) è il tumore maligno endocrino più comune e il cancro con il più grande aumento annuale di incidenza negli Stati Uniti. Uno studio recente ha previsto che il TC diventerà il terzo tumore più comune nelle donne entro il 2019, con un costo di 19-21 miliardi di dollari negli Stati Uniti, ed è stato stimato che sarà la quarta diagnosi di cancro principale entro il 2030. Carcinoma della tiroide si verifica da due a quattro volte più frequentemente nelle femmine che nei maschi. È raro nei bambini e negli adolescenti, anche se il rischio di malignità dei noduli tiroidei è maggiore nei soggetti giovani. I tumori possono derivare da cellule tiroidee follicolari o cellule parafollicolari (cellule C). In base alle loro caratteristiche istopatologiche, i carcinomi di derivazione da cellule follicolari possono essere classificati in: (1) carcinoma papillare della tiroide (PTC; 75-85% dei casi) caratterizzato da una prognosi eccellente; (2) cancro follicolare della tiroide (FTC; 10-20% dei casi); (3) carcinomi a cellule di Hürtle (noto anche come carcinoma a cellule ossifiliche), rari e con prognosi simile al carcinoma follicolare; (4) cancro anaplastico della tiroide (ATC), tumori indifferenziati aggressivi con una mortalità malattia-specifica che si avvicina al 100%; e (5) carcinoma tiroideo scarsamente differenziato (PDTC), una forma rara di carcinoma tiroideo che rappresenta meno del 5% di tutti i casi

Epidemiologia

Il cancro della tiroide ha la più alta prevalenza di tutte le neoplasie endocrine e la sua incidenza è aumentata continuamente negli ultimi tre decenni in tutto il mondo. L’aumento dell’incidenza è stato osservato in particolare nelle donne, nei bambini e nei giovani adulti. Nel 2012, i tassi di incidenza del cancro alla tiroide erano più alti nell’America settentrionale (tassi standardizzati per età (ASR) 6,3 nei maschi, 20 nelle femmine per 100.000) e in Australia/Nuova Zelanda (ASR 3,8 e 11,8 per 100.000 in maschi e femmine, rispettivamente). In Europa, la più alta incidenza di cancro alla tiroide è stata registrata tra gli uomini in Italia (ASR 6,7 per 100.000) e tra le donne in Lituania (ASR 19,3 per 100.000). Dal 2003 al 2007, il carcinoma papillare della tiroide (PTC) è stato l’istotipo più diffuso a livello globale, senza cambiamenti significativi per i tumori della tiroide follicolare, midollare e anaplastico. In Italia, tra il 1998 e il 2012, l’incidenza del cancro alla tiroide è aumentata del 74% nelle donne e del 90% negli uomini, e il PTC è stato il tipo istologico più frequente, mostrando gli incrementi maggiori (+91% nelle donne, +120% negli uomini).

Eziologia: focus sull’ambiente

Nell’uomo, l’istologia del tumore è importante per la comprensione dell’eziologia del cancro della tiroide perché diversi tipi sembrano rappresentare entità biologiche separate con caratteristiche cliniche ed epidemiologiche diverse. Il tipo più frequente è il carcinoma papillare, che rappresenta circa il 60% di tutti i tumori della tiroide; il carcinoma follicolare rappresenta circa il 20% (129). In Svezia, esistono differenze regionali nell’incidenza dei tipi papillari e follicolari di cancro della tiroide definiti dallo stato di iodio, con aree carenti di iodio associate a un rischio più elevato di cancro follicolare. Ci sono anche alcune prove che i tassi di incidenza di queste entità istologiche potrebbero cambiare. I dati di uno studio riflettono un aumento del cancro papillare della tiroide in Svezia dal 1919, ma un calo del cancro follicolare nelle coorti nate dal 1939. Sebbene la residenza in aree endemiche del gozzo in Svizzera fosse collegata a una probabilità leggermente aumentata di sviluppare il cancro della tiroide, nel complesso rimane una visione generale secondo cui non sono ancora emerse prove convincenti per collegare il cancro della tiroide ambientale con aree di carenza di iodio.

Inoltre, il programma di lunga data di integrazione degli alimenti con iodio in Svezia non ha influenzato le tendenze del cancro alla tiroide nelle aree carenti o ricche di iodio. Le verdure note per contenere, o generare endogenamente, tiocianato non sono state trovate aumentare il rischio di cancro alla tiroide, ma forse esercitano un’influenza protettiva. Una meta analisi di quattro studi dietetici caso-controllo progettati in modo simile condotti in aree ad alto cancro alla tiroide della Svizzera e dell’Italia, ha rivelato un’associazione solo con diete ricche di cibi ricchi di amidi e grassi, mentre prosciutto crudo e pesce erano protettivi. L’unica causa verificata di cancro alla tiroide nell’uomo è l’esposizione alle radiazioni ionizzanti. Questa associazione è stata stabilita per la radioterapia e per la ricaduta radioattiva. Dei numerosi eventi che esemplificano quest’ultimo, il disastro della centrale nucleare di Chernobyl fornisce la correlazione più sorprendente. Dal 1990, nella Repubblica di Bielorussia è stata registrata un’elevata incidenza di cancro alla tiroide infantile, che colpisce principalmente i bambini di età inferiore a 1 anno al momento dell’incidente.

Quasi tutti i casi sono stati carcinomi papillari a breve latenza, in linea con l’osservazione che i tumori tiroidei radioassociati sono prevalentemente di tipo papillare. Fra gli isotopi biologicamente più significativi rilasciati nella ricaduta c’è stato il radioiodio, principalmente I-131, e di conseguenza il radioiodio è stato accettato come fattore causale. Ciò è in netto contrasto con la mancanza di prove a carico di dosi diagnostiche o terapeutiche di I-131. Come per l’esperienza di Chernobyl, anche l’età al momento del trattamento con la radioterapia è un fattore importante nello sviluppo del cancro alla tiroide; il rischio di 67 volte a 12 anni di età media diminuisce fino a non essere significativo a un’età media di 29 anni. In contrasto con il rischio rappresentato dalle radiazioni ionizzanti di alto livello, uno studio cinese ben progettato indica che l’esposizione per tutta la vita a radiazioni ambientali di basso livello, con una dose cumulativa di 9 cGy, non è un fattore di rischio per il cancro della tiroide nell’uomo.

La malattia di Graves, una condizione tiroidea autoimmune, è associata alla presenza di anticorpi circolanti che stimolano il recettore del TSH (TSHR Ab). È controverso se questa malattia comporti un aumento del rischio di carcinoma tiroideo. Tuttavia, dai rapporti pubblicati collettivamente, si è concluso che l’incidenza del cancro alla tiroide nei pazienti con malattia di Graves trattati chirurgicamente è compresa tra il 5% e il 10%. È generalmente accettato che il cancro alla tiroide che si verifica nella malattia di Graves sia una forma aggressiva. C’è un forte supporto per un ruolo fisiopatologico di TSHR Ab piuttosto che circolante TSH nello sviluppo del cancro della tiroide associato alla malattia di Graves. Questo perché i livelli sierici di TSH sono soppressi nei pazienti ipertiroidei con cancro alla tiroide, mentre gli Ab di TSHR sono presenti nella maggior parte dei casi. L’evidenza che TSHR Ab stiano circolando autoanticorpi verso il recettore del TSH deriva dalla scoperta che essi, e gli anticorpi monoclonali al recettore del TSH umano nel tessuto tiroideo, imitano molte delle attività del TSH sulle cellule tiroidee.

L’introduzione della profilassi con iodio in una popolazione precedentemente carente di iodio ha portato a una riduzione della forma follicolare (FTC), ma ha portato a un istotipo papillare predominante. Ciò supporta l’ipotesi che la carenza di iodio sia associata ad un aumentato rischio di FTC, mentre l’assunzione cronica di iodio elevata può aumentare il rischio di PTC e caratteristiche istologiche tumorali più aggressive, come le metastasi linfonodali. La carenza di iodio può portare a una ridotta produzione di ormone tiroideo (T3 e T4) e conseguente ipersecrezione di TSH. Ciò induce l’ipertrofia e l’iperplasia delle cellule follicolari tiroidee e favorisce l’insorgenza del cancro. La prevalenza della mutazione BRAF (T1799A) in una coorte di 1032 pazienti con PTC provenienti da varie regioni della Cina con diversi gradi di assunzione di iodio (da normale ad alta), è stata studiata da Guan et al. I dati suggeriscono che un’elevata assunzione di iodio potrebbe essere un fattore di rischio per la mutazione BRAF (T1799A) nella ghiandola tiroidea.

Un aumento del rischio di DTC è stato segnalato in alcune aree vulcaniche del mondo, come Hawaii, Islanda, Polinesia francese, Nuova Caledonia e Sicilia. La prima associazione tra cancro alla tiroide e vulcani attivi è stata riportata da Kung et al., suggerendo la presenza di vari agenti cancerogeni nella lava dei vulcani in Islanda e Hawaii, regioni in cui l’incidenza del cancro alla tiroide è notevolmente elevata rispetto ad altri paesi. I fattori ambientali agiscono in combinazione con fattori genetici e stile di vita, come possibili cause di carcinoma tiroideo. Le relazioni tra il tumore e la geografia del vulcano sono tali che il rischio di svilupparlo varia con il luogo di nascita. Infatti, soggetti appartenenti alla stessa etnia nati in località geografiche diverse possono avere un rischio diverso di sviluppare TC, a causa delle diverse condizioni ambientali e delle diverse concentrazioni di oligoelementi nel loro ambiente. Questi elementi sono presenti a concentrazioni più elevate nelle aree vulcaniche e possono contaminare il suolo e le verdure e influenzare la catena alimentare animale.

Anche il vulcano Etna in Sicilia ha caratteristiche basaltiche analoghe alle Hawaii e all’Islanda, e ospita un importante rete acquifera sotterranea che fornisce acqua potabile a più di 750.000 abitanti e irrigazione a vaste aree agricole vicine. L’acqua di queste falde e il suolo vulcanico subiscono un’interazione di tipo magmatico, in cui l’eccesso di anidride carbonica e anidride solforosa nel gas vulcanico porta all’acidificazione dell’acqua e alla lisciviazione di sostanze chimiche dalla roccia basaltica, specialmente sui versanti sud-occidentali inferiori e sud-orientali del vulcano. Di conseguenza le acque si arricchiscono principalmente di cloruri, di solfati, fluoro, boro, manganese, ferro e vanadio e i loro sali. Un altro elemento da tenere conto è il radon 222, un gas radioattivo derivato dal decadimento naturale, i cui livelli sono spesso aumentati in campioni di acqua provenienti da varie fonti di questa falda acquifera vulcanica, come riportato in studi su campioni di acqua in altre aree vulcaniche.

Diversi studi hanno mostrato un aumento del contenuto di metalli pesanti (ferro Fe, cromo Cr, rame, manganese, nichel, piombo e vanadio, tra gli altri) nel suolo e nelle piante coltivate in varie aree vulcaniche, nonché nelle acque di irrigazione. I metalli pesanti possono agire come cancerogeni causando alterazioni genetiche ed epigenetiche nelle cellule sensibili e favorendo la loro trasformazione maligna. La sequenza degli eventi che vanno dall’esposizione a metalli pesanti (dose, durata, speciazione del metallo) alla trasformazione neoplastica delle cellule tiroidee è ancora sconosciuta e non sono ben stabiliti i legami casuali tra l’esposizione a un metallo cancerogeno e la trasformazione maligna della tiroide. Inoltre, è molto probabile che non sia la concentrazione di un singolo metallo a causare l’effetto tossico o cancerogeno, ma piuttosto l’effetto sinergico di una complessa miscela di sostanze chimiche interagenti che induce il danno biologico a livello della tiroide, anche a livelli di esposizione inferiori.

Tumore tiroideo ed esposizione professionale

Alcuni studi hanno descritto un rischio maggiore di sviluppare tumori tiroidei per specifiche categorie di lavoratori. In Svezia, l’esposizione professionale delle donne nell’industria delle calzature e della pelle ai solventi chimici, sembra essere associata ad un aumento del cancro alla tiroide. A Shanghai il cancro alla tiroide è stato associato a una potenziale esposizione a benzene, gas organici e formaldeide. C’è inoltre prova scientifica che l’esposizione a composti aromatici condensati presenti nelle materie plastiche o nei ritardanti di fiamma, derivati ​​dalla diossina e contenenti cloro e bromo, potrebbero fungere da interferenti endocrini (EDC). Alcuni di questi sono legati alla loro somiglianza strutturale con la tiroxina, che porta ad alterazioni dei livelli circolanti di ormoni dopo l’esposizione. Gli eteri di difenile polibromurati sono in grado di inibire il legame degli ormoni tiroidei alle proteine ​​di trasporto e si legano come agonisti ai recettori della T4. Il tetrabromobisfenolo A (TBBPA) inibisce l’attività della deiodinasi tiroidea 1 e le sulfotransferasi tiroidee, mentre le diossine e il PBDE riducono l’emivita della T4 nel siero. Molto recentemente, è stato dimostrato che livelli più elevati di alcuni ritardanti di fiamma (BDE-209) erano associati ad un aumento del rischio (2,3 volte) di carcinoma papillare.

La contaminazione con gli antiendocrini (EDCs)

Dagli anni ’70, gli eteri difenile-polibromurati (PBDE) sono stati ampiamente utilizzati come ritardanti di fiamma in una varietà di prodotti commerciali e domestici. Nonostante il divieto di produzione di PBDE nell’Unione Europea e negli Stati Uniti, iniziato nel 2004 con gli eteri di difenile penta- e octa-bromurati (BDE) e terminato nel 2013 con i prodotti deca-BDE, la loro resistenza alla degradazione e il potenziale di bioaccumulo in animali e tessuti grassi umani, rendono i PBDE contaminanti diffusi e persistenti. Eteri difenile-polibromurati sono stati rilevati nell’aria, nel suolo, nei sedimenti, negli ambienti costieri ed estuari, nei fanghi di depurazione, nella fauna selvatica, nei pesci e in altre forme di vita marina. Gli eteri difenile-polibromurati non si dissolvono facilmente in acqua e si legano fortemente alle particelle del suolo o dei sedimenti, il che riduce la loro migrazione nelle acque sotterranee ma ne aumenta la mobilità nell’atmosfera. La volatilizzazione dalle superfici del suolo è maggiore per i congeneri a basso contenuto di bromo che, una volta dispersi nell’aria, sono più persistenti nell’atmosfera e possono essere trasportati su lunghe distanze.

Inoltre, si stima che i PBDE già contenuti nelle discariche esistenti di rifiuti elettronici (e-waste) e non-e-waste persistano per almeno 50 anni. L’assorbimento umano avviene principalmente attraverso l’inalazione e l’ingestione di cibo e polvere contaminati, e i composti possono anche attraversare la barriera placentare, accumulandosi nel feto. La polvere domestica ha dimostrato di contenere livelli di PBDE tra uno e due ordini di grandezza superiori a quelli del suolo e dell’aria esterni. I livelli di PBDE misurati negli americani sono i più alti al mondo, infatti è stato stimato che il carico corporeo di PBDE negli adulti negli Stati Uniti è 10-100 volte superiore a quello delle popolazioni europee e giapponesi. Le grandi differenze nell’esposizione al PBDE osservate tra le popolazioni europee e statunitensi possono essere dovute ai livelli più elevati di PBDE nell’aria domestica e nella polvere misurati in Nord America (probabilmente a causa di diversi standard di sicurezza antincendio). Al contrario, negli europei, la principale via di esposizione umana ai PBDE, in particolare ai congeneri a basso contenuto di bromo, è probabilmente l’assunzione alimentare, in particolare carne, pollame e latticini.

Come il BPA, anche gli ftalati, sostanze chimiche industriali applicate in un’ampia varietà di prodotti commerciali, mostrano proprietà di disturbo sulla tiroide. Nonostante il fatto che gli ftalati siano rapidamente metabolizzati ed escreti nelle urine, la loro presenza ubiquitaria porta ad un’ampia esposizione umana. I bambini sono esposti agli ftalati più ampiamente ea livelli più elevati rispetto agli adulti considerando la correlazione tra assunzione e peso corporeo. Gli ftalati si legano in modo competitivo alla TTR, inibiscono l’assorbimento della T3 nelle cellule e riducono l’espressione del gene del TSHR. Gli effetti della concentrazione di ftalati urinari sui bambini variano a seconda dell’età e del paese. In un ampio studio di coorte su bambini danesi di età compresa tra 4 e 9 anni, i metaboliti degli ftalati erano associati negativamente ai livelli sierici di T3. In un campione di adulti svedesi (≥20 anni), i livelli dei metaboliti degli ftalati urinari erano inversamente associati alla concentrazione sierica di T4 ma erano positivamente associati ai livelli di T3 e TSH tra gli adolescenti. Secondo un recente studio sulle coppie madre-figlio condotto a Taiwan, l’esposizione agli ftalati nei primi anni di vita è stata associata a livelli ridotti di T4 nei bambini piccoli di entrambi i sessi.

Mutazioni oncogeniche accertate

Le mutazioni puntiformi di Ras sono le singole anomalie genetiche più frequenti riscontrate nei tumori tiroidei umani. Si verificano in circa il 50% dei tumori delle cellule follicolari, queste mutazioni sono considerate eventi molecolari precoci nello sviluppo di questo particolare tipo di tumore. Sebbene tutti e tre i membri della famiglia Ras siano stati coinvolti (H-Ras, K-Ras, N-Ras), i cambiamenti sono stati associati principalmente alla mutazione Ha-ras, il sito di mutazione più comune è il codone 61 con sostituzione della glutammina in arginina. Confrontando i dati per il cancro alla tiroide associato ad aree di sufficienza di iodio, uno studio ha trovato un tasso più elevato di mutazione Ras nei tumori della tiroide da aree carenti di iodio. Anche prevalenti negli adenomi follicolari sono le mutazioni gsp. Delle circa 20 diverse subunità G-alfa delle proteine ​​G, l’unica mutata nelle neoplasie tiroidee è stata la Gs alfa.

Questa mutazione si verifica in circa il 25% dei casi di adenoma follicolare, con una possibile predilezione per gli adenomi microfollicolari. Tale distribuzione suggerisce che la mutazione Gs è un altro evento precoce nello sviluppo del cancro follicolare della tiroide. Tuttavia, ci sono alcune discrepanze tra gli studi riguardanti il ​​coinvolgimento delle proteine ​​G nelle neoplasie tiroidee e mutazioni in Gs-alfa sono state trovate solo in una minoranza di adenomi tiroidei tossici. A differenza dei tumori follicolari, è stata registrata un’assenza di mutazioni del gene Ras e Gs-alpha per il carcinoma papillare della tiroide. Invece, i riarrangiamenti di Ret e Trk, protooncogeni della famiglia dei recettori della proteina chinasi della tirosina, sono eventi precoci associati al tipo di cancro papillare. Il riarrangiamento Ret-PTC è specifico per la tiroide e si trova fino al 30% dei carcinomi papillari umani.

Poiché questa alterazione è stata rilevata in più del 40% dei carcinomi papillari occulti, generalmente considerati lo stadio incipiente della malignità papillare, si ritiene rappresenti un evento precoce nello sviluppo di questo istotipo tumorale. Una maggiore prevalenza di riarrangiamento del protooncogene Ret, fino a due terzi dei casi, è stata ora registrata nei carcinomi papillari della tiroide di bambini esposti all’incidente del reattore nucleare di Chernobyl. A differenza della situazione nei tumori adulti e in quelli associati all’irradiazione terapeutica, dove la traslocazione ret più comune è Ret-PTC1, l’alterazione nei tumori da radiazioni infantili dalla Bielorussia è stata preferenzialmente il riarrangiamento Ret-PTC3 (ELE/RE7), con diverse forme aberranti di fusione in corso di descrizione.

L’attivazione del riarrangiamento del protoocogene Trk è stata riscontrata anche solo nei carcinomi papillari; la sovra-espressione dell’oncogene Met (recettore tirosina chinasi) è un’altra aberrazione molecolare osservata principalmente in questo istotipo tumorale. L’analisi cromosomica dei tumori follicolari della tiroide ha anche indicato l’esistenza di tre sottoinsiemi citogeneticamente distinti di adenoma, con variazioni numeriche nei cromosomi 5, 7 e 12 come il cluster più frequente di anomalie. Un simile gruppo di alterazioni riscontrato in alcune iperplasie nodulari tiroidee è stato interpretato come supporto per un continuum biologico tra noduli iperplastici e il sottoinsieme più comune di adenomi. A livello istologico, le polisomie per i cromosomi 7 e/o 12 sono state osservate solo in lesioni con componente microfollicolare esclusiva o predominante.

I recenti progressi molecolari, tra cui due analisi genomiche complete, hanno dimostrato che l’HCC ha una firma molecolare unica distinta da FTC e PTC. Questi tumori mostrano perdite cromosomiche diffuse, alterazione unica dei genomi mitocondriali, in particolare mutazioni nelle subunità del complesso I nella catena di trasporto degli elettroni e nuovi riarrangiamenti ricorrenti (ad es. CHCHD10-VPREB3, HEPHL1- PANX1 e TMEM233-PRKAB1) ma bassa frequenza di Mutazioni BRAF (0-5%) e RAS (9-15%). Rispetto al PTC, che ha una bassa frequenza di mutazione del promotore TERT (9%) e mutazione TP53 (0,8%), la mutazione del promotore della telomerasi (TERT) e la mutazione TP53 sono relativamente comuni nell’HCC con una frequenza riportata del 22%-27% e 7-12 % rispettivamente, suggerendo che l’HCC ha una firma molecolare più aggressiva rispetto alla forma papillare.

Anomalie epigenetiche maggiori

Le modifiche epigenetiche sono cambiamenti della cromatina in genere reversibili, mediati da enzimi cellulari altamente selettivi. Esse includono la metilazione a carido del DNA e la metilazione e l’acetilazione a carico delle proteine associate alla cromatina. La metilazione del DNA e la deacetilazione dell’istone regolano direttamente l’espressione genica. La metilazione del DNA è una modificazione covalente dei residui di citosina presenti nella sequenza dinucleotidica CpG, che se non metilati portano ad un aumento della trascrizione genica. Al contrario, l’ipermetilazione delle regioni promotrici del gene attivo risulta nell’inibizione ereditaria della trascrizione genica. Nelle neoplasie tiroidee, la metilazione aberrante dei geni oncosoppressori tiroide-specifici guida la de-differenziazione e si verifica nella fase iniziale della tumorigenesi.

L’assorbimento di iodio ridotto o assente promosso dal TSH è legato al silenziamento dell’espressione del recettore dell’ormone stimolante la tiroide (TSHR). Il silenziamento del gene TSHR è secondario all’ipermetilazione del promotore del TSHR ed è identificato nel 59-87% dei PTC e nel 47-50% degli FTC e nei PTC con metastasi. La metilazione è assente nelle cellule tiroidee e negli adenomi umani normali. Oltre a TSHR, numerosi geni oncosoppressori silenziati attraverso la metilazione aberrante includono geni che codificano per gli inibitori della chinasi ciclina-dipendenti p15INKa e p16INK4b, regolatori nucleari (RASSF1A, RARβ-2, ATM), citoplasmatici (DAPK, TIMP3) e trasportatori di membrana (NIS-1, SLC26A e SLC5A8). Questi ultimi sembrano associati a caratteristiche cellulari aggressive.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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