HomeMALATTIEMALATTIE RARESindromi genetiche rare del metabolismo delle purine

Sindromi genetiche rare del metabolismo delle purine

Introduzione

Le purine sono un gruppo di molecole utilizzate da tutte le cellule del corpo per molti processi biochimici essenziali. Sono sintetizzati da una via a più fasi nota come via sintetica de novo, passano attraverso diversi passaggi in cui possono essere interconvertiti e infine vengono degradati ed escreti come acido urico. Un esempio di purina è l’adenosina trifosfato (ATP), necessaria per molte reazioni enzimatiche che richiedono energia. L’ATP e la guanosina trifosfato (GTP) servono anche come elementi costitutivi per la sintesi di DNA e RNA. Alcune molecole puriniche più complesse, come NAD e FAD, fungono da cofattori utilizzati in altre reazioni. I nucleotidi ciclici, cAMP e cGMP, svolgono un ruolo chiave in molte vie di segnalazione intracellulare.

Oltre a molti processi biochimici utilizzati da tutte le cellule, alcune purine svolgono ruoli più specializzati nel sistema nervoso. Ad esempio, l’adenosina e i suoi nucleotidi fosforilati agiscono come neurotrasmettitori o agenti trofici nel sistema nervoso. Ruoli simili esistono per la guanosina e i suoi nucleotidi. L’acido urico è stato anche proposto come antiossidante endogeno rilevante per la sclerosi multipla, l’ictus e le malattie neurodegenerative. È noto che i difetti di alcuni enzimi del metabolismo delle purine sono associati a disturbi clinici specifici. Sebbene le purine siano essenziali in tutte le cellule del corpo, le manifestazioni cliniche di questi disturbi spesso suggeriscono che il sistema nervoso sia più gravemente colpito rispetto ad altri organi.

Ecco le più rappresentative catalogate come malattie rare.

Deficit di adenil-succinato liasi (ADSL)

Genetica della condizione

Il deficit di ADSL è ereditato come carattere autosomico recessivo. Ad oggi il difetto è stato diagnosticato in oltre 70 pazienti in vari paesi europei e negli USA. Il disturbo sembra essere raro nel Regno Unito. Sono state identificate più di 50 mutazioni del gene ADSL, localizzato sul cromosoma 22q. La maggior parte sono mutazioni missenso e circa la metà dei pazienti sono eterozigoti composti. Una mutazione comune è R426H, trasportata da diversi pazienti non imparentati provenienti da vari paesi, ma la maggior parte delle altre mutazioni sono uniche. La maggior parte delle mutazioni porta all’instabilità dell’enzima, senza modifiche delle sue proprietà cinetiche, e determina una parallela diminuzione dell’attività verso i suoi substrati, il succinil aminoimidazolo-carbossamide ribotide (SAICAR) e l’adenilosuccinato (S-AMP). La gravità dei sintomi clinici tende a correlarsi con l’attività residua. Una mutazione R303C, riscontrata in due pazienti indipendenti di tipo II con ritardo psicomotorio molto meno pronunciato, mostra un’attività nettamente inferiore con S-AMP rispetto a SAICAR. Ciò fornisce una spiegazione per i rapporti marcatamente più elevati in questi pazienti di SAdo/SAICA-riboside, le forme defosforilate dei substrati dell’enzima.

Patogenesi

L’enzima ADSL catalizza due fasi nella sintesi dei nucleotidi purinici. Questi includono la conversione di SAICAR in AICAR e la conversione di S-AMP in AMP. La carenza provoca l’accumulo nei fluidi corporei, principalmente liquido cerebrospinale e urina, di SAICA-riboside e succinil-adenosina (S-Ado). Queste succinil-purine sono i prodotti della defosforilazione, da parte della 5-nucleotidasi e costituiscono il segno distintivo della malattia. I sintomi della carenza di ADSL potrebbero essere causati dagli effetti neurotossici dell’accumulo di succinil-purine. Si sospetta che siano principalmente due i meccanismi di tossicità: uno basato sull’interferenza della captazione cellulare di purine esogene; l’altro sull’interferenza dei normali processi di riparazione del DNA a livello delle cellule cerebrali. Alcune purine sostituite, infatti, possono ingannare enzimi che sorveglano la stabilità del genoma (APE-1, MSH2, ecc.)

Presentazione clinica

Le presentazioni cliniche del deficit di adenil-succinato liasi (ADSL) sono molto diverse. La maggior parte dei pazienti inizialmente segnalati, spesso indicati come di tipo I, mostra associazioni variabili di ritardo psicomotorio dalla nascita, seguito da epilessia infantile, caratteristiche autistiche (assenza di contatto visivo, gesti ripetitivi, attacchi di agitazione, comportamento autoaggressivo), ipotonia muscolare, problemi di alimentazione e occasionale ritardo della crescita con atrofia muscolare. Successivamente, sono stati diagnosticati pazienti che presentavano convulsioni neonatali intrattabili. È stata descritta una presentazione molto precoce con compromissione della crescita intrauterina, microcefalia, ipocinesia fetale e assenza di variabilità della frequenza cardiaca fetale. Questo è stato seguito dopo la nascita da grave ipotonia che richiedeva ventilazione meccanica, convulsioni intrattabili e morte prematura. La microcefalia è spesso presente. Di norma non sono presenti altri segni dismorfici, ad eccezione di due pazienti con brachicefalia associata a filtro lungo e piatto e labbro superiore sottile. I pazienti rari, indicati come di tipo II, stranamente sono meno intellettualmente compromessi rispetto al tipo I. È stato riportato un paziente ha mostrato solo uno sviluppo motorio ritardato e una profonda ipotonia. Un altro ragazzo presentava un autismo ad alto funzionamento senza altri sintomi ad eccezione di due crisi epilettiche. Due sorelle colpite dalla sindrome avevano ricevuto diagnosi errata di sindrome di Angelman, per analogie di sintomi.

Diagnosi clinica

L’ampia diversità delle presentazioni cliniche del deficit di ADSL rende obbligatorio lo screening sistematico per il difetto in tutti i pazienti che presentano convulsioni neonatali intrattabili inspiegabili, epilessia infantile grave, ritardo psicomotorio marcato o lieve, ipotonia, microcefalia, caratteristiche autistiche e malattie neurologiche senza una chiara eziologia. La diagnosi si basa sulla presenza nelle urine e nel liquido cerebrospinale delle succinil-purine, S-Ado e SAICAR, entrambi normalmente quasi non rilevabili. Per lo screening, sembra più pratico un test di Bratton-Marshall modificato, eseguito sull’urina. Le succinil-purine possono essere rilevate anche con altre tecniche, la diagnosi finale richiede cromatografia HPLC con rilevamento ultravioletto.

Terapie disponibili e prognosi

Per ricostituire concentrazioni ipoteticamente ridotte di nucleotidi adenilici nei tessuti carenti di ADSL, alcuni pazienti sono stati trattati per diversi mesi con integratori orali di adenina e allopurinolo, quest’ultimo per evitare la conversione dell’adenina da parte della xantina ossidasi in 2,8-diidrossiadenina, molto poco solubile. Non è stato registrato alcun miglioramento clinico o biochimico, ad eccezione di qualche accelerazione della crescita. Più recentemente, sono stati condotti studi terapeutici con D-ribosio e uridina. In un singolo paziente è stata osservata una riduzione della frequenza delle crisi, ma questo effetto non è stato mantenuto. In altri quattro pazienti, anche il trattamento con D-ribosio è risultato inefficace.

La prognosi dei pazienti con deficit di ADSL è variabile. Molti di coloro che si presentavano con epilessia neonatale sono morti entro i primi mesi di vita. Nei pazienti con grave disabilità intellettiva, l’evoluzione è caratterizzata da una progressione assente o minima dello sviluppo psicomotorio e dalla persistenza del comportamento autistico, ad eccezione di un certo miglioramento del contatto visivo. Quelli con menomazione cognitiva meno grave hanno raggiunto l’età adulta e possono stare in modo soddisfacente in un ambiente protetto.

Deficit di mioadenilato deaminasi (mAMPD)

Genetica

La carenza di mAMPD è una malattia ereditaria autosomica recessiva causata da mutazioni nel gene AMPD1, che si trova sul braccio corto del cromosoma 1. L’allele mutante AMPD1 prominente nella popolazione caucasica include una transizione da C a T al nucleotide (34C>T), che crea un codone senza senso, Q12X, nell’mRNA risultante in un polipeptide gravemente troncato privo di attività enzimatica. In particolare, il nucleotide si trova nel mini-esone 2 che viene rimosso dallo 0,6-2% dei trascritti di mRNA elaborati da un evento di splicing alternativo. Sebbene siano state identificate altre mutazioni rare nel gene AMPD1, le frequenze dell’allele 34C>T tra le popolazioni spiegano le differenze nell’incidenza del deficit di mAMPD, che è più alta nei caucasici, intermedia negli afroamericani e più bassa negli asiatici.

Patogenesi

L’AMP deaminasi catalizza la deaminazione irreversibile dell’AMP in IMP ed è un componente del ciclo dei nucleotidi purinici. L’AMPD si esprime nei tessuti e nelle cellule umani come una famiglia composta da tre geni. Il deficit di mioadenilato deaminasi (mAMPD) colpisce prevalentemente il catabolismo dei nucleotidi adenina del muscolo scheletrico. Che siano sintomatici o asintomatici, quando gli individui con deficit di mAMPD si allenano, il loro muscolo scheletrico non accumula IMP e ammoniaca, come avviene nei soggetti normali. Questa anomalia costituisce la base per un test del lattato-ammoniaca comunemente usato condotto durante l’esercizio dell’avambraccio, utilizzato anche per rilevare le miopatie glicolitiche.

I risultati della biopsia muscolare esaminata mediante colorazione istochimica di routine e microscopia elettronica, sono variati da assenza di reperti patologici a lievi anomalie nella distribuzione delle dimensioni delle fibre. Si pensa che i meccanismi responsabili dei sintomi miopatici derivino dall’interruzione del ciclo dei nucleotidi purinici da AMP a IMP e viceversa. Queste serie di reazioni possono funzionare durante l’esercizio per mantenere la carica energetica di adenilato della cellula muscolare, aumentare il tasso di glicolisi e alimentare il ciclo dell’acido citrico.

Manifestazioni cliniche

La mioadenilato deaminasi ereditaria (mAMPD) ha manifestazioni cliniche eterogenee. La stragrande maggioranza degli individui con deficit di mAMPD è asintomatica. Coloro che sviluppano sintomi tipicamente presentano intolleranza all’esercizio accompagnata da dolori muscolari e crampi. I sintomi iniziano più comunemente nell’età adulta, ma possono iniziare nella tarda infanzia. I sintomi in genere non sono progressivi. Raramente è stata segnalata mioglobinuria dopo un esercizio fisico intenso. In circa la metà degli individui sintomatici è stato riscontrato un aumento della creatina chinasi sierica; tuttavia, in molti casi questo valore era normale a riposo e aumentava nell’intervallo anormale solo dopo l’esercizio.

L’elettromiografia può essere normale, ma in alcuni pazienti sono state descritte anomalie minori. Sebbene la maggior parte degli individui con deficit di mAMPD siano asintomatici, possono presentare anomalie fisiologiche misurabili durante l’esercizio. Studi sull’esercizio in campioni di popolazione sana hanno rivelato anomalie funzionali in individui asintomatici omozigoti per una mutazione comune nel gene AMPD1, 34C>T che codifica l’errore Q12X, suggerendo che questi individui potrebbero essere a rischio di sviluppare sintomi. In particolare, la carenza di mAMPD è stata identificata come un fattore di rischio genetico in individui che sviluppano dolore, debolezza e altri sintomi di disfunzione muscolare durante la terapia farmacologica a base di statine per abbassare il colesterolo.

Diagnosi e terapia

La carenza di mAMPD viene tipicamente diagnosticata con un esame del sangue con lattato e ammoniaca dell’avambraccio o con la colorazione istochimica del materiale della biopsia del muscolo scheletrico. La genotipizzazione dell’AMPD1 e il dosaggio dell’enzima AMPD possono essere utilizzati anche per diagnosticare o confermare il deficit. Sebbene non esistano terapie mediche affidabili per il deficit sintomatico di mAMPD, il ribosio orale ha fornito un sollievo temporaneo in alcuni casi, ma non in altri. In genere si consiglia di evitare fattori scatenanti come l’esercizio fisico anche moderato.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Jinnah HA et al. Handb Clin Neurol. 2013; 113:1827–1836.

Gitiaux C et al. Eur J Hum Genet. 2009; 17:133–136.

Mouchegh K, Zikanova M et al. J Pediatr. 2007; 150:57– 61.

Riksen NP, Franke B et al. Eur Heart J. 2007; 28:1085–1091.

Rico-Sanz J et al.. Physiol Genomics. 2003; 14:161–166.

Holder-Espinasse M et al. J Med Genet. 2002; 39:440–442.

Stathis SL et al. J Am Acad Child Adolesc Psych. 2000; 39:274.

Bruno C, Minetti C et al. Neurology. 1998; 50:296–298.

Laikind PK et al. Analitical Biochem. 1986; 156:81–90.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -
spot_img
spot_img

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI