HomeMALATTIEMALATTIE AUTOIMMUNIAllergie alimentari e autoimmunità: è vero che potrebbero dipendere dalla vitamina D?

Allergie alimentari e autoimmunità: è vero che potrebbero dipendere dalla vitamina D?

L’allergia comprende un gruppo di malattie, come l’asma allergico, la dermatite allergica e l’allergia alimentare, causate dall’ipersensibilità del sistema immunitario agli antigeni nell’ambiente di vita; questi antigeni di solito non danneggiano le persone sane. Ad esempio, l’allergia alimentare è caratterizzata come una reazione eccessiva alle innocue proteine ​​alimentari da parte del sistema immunitario nell’intestino. La prevalenza della malattia allergica ha raggiunto il 20-30% nella popolazione generale ed ha continuato a crescere negli ultimi 30 anni. Sebbene esistano molti rimedi per il trattamento delle malattie allergiche, l’efficacia terapeutica è attualmente insoddisfacente. La risposta immunitaria dei linfociti T di tipo 2 (Th2) svolge un ruolo critico nella patogenesi dell’allergia. Le cellule Th2 sono una frazione importante di cellule immunitarie caratterizzate dalla produzione di citochine Th2, come l’interleuchina (IL) -4, IL-5 e IL-13. Le funzioni fisiologiche delle citochine Th2 svolgono un ruolo importante nell’immunità umorale che facilita la produzione di immunoglobuline, mentre l’eccessiva la loro eccessiva produzione può innescare i disturbi allergici.

La proteina NLRP3 è prodotta principalmente dai macrofagi; è un componente dell’inflammasoma, un sensore cellulare che induce flogosi anche in assenza di batteri. La NLRP3 attivata può innescare risposte immunitarie distorte e la mutazione del suo gene è associata ad alcune malattie autoimmuni. È stato riferito che NLRP3 facilita la differenziazione delle cellule Th2 ed interagisce con il fattore di trascrizione Th2 IRF4 per iniziare l’espressione dell’IL-4. I dati pubblicati finora indicano che la carenza di vitamina D è associata alla patogenesi delle malattie allergiche e dell’infiammazione intestinale. Studi recenti indicano che la vitamina D è coinvolta nella regolazione immunitaria attivando il recettore della vitamina D (VDR). Sia NLRP3 che VDR sono associati alla regolazione della risposta Th2 ma gli scienziati non hanno chiarito in che modo. Dato che NLRP3 si associa nel nucleo con un fattore di trascrizione, un team del Research Center of Allergy and Immunology, Shenzhen University Faculty of Medicine, si è chiesto se il recettore della vitamina D, che è anch’esso un fattore di trascrizione, potesse associarsi con NLRP3 per esercitare degli effetti sul fenomeno allergico.

Il team ha indagato il fenomeno sia in cellule isolate che in topi di laboratorio. Per definire il ruolo del VDR nella patogenesi delle allergie alimentari, gli scienziati hanno valutato l’espressione delle citochine e del VDR nelle cellule T CD4+ isolate dai campioni di sangue periferico di pazienti con allergie alimentari e soggetti sani. I risultati hanno mostrato che, rispetto al gruppo sano, i linfociti del gruppo allergico hanno mostrato livelli più bassi di VDR e livelli più alti di citochine Th2 (inclusi IL-4, IL-5 e IL-13). Le cellule T CD4+ di pazienti con AF mostrano iper-responsività a stimoli esterni. Poiché l’espressione insufficiente di VDR è associata all’espressione di citochine Th2 nei linfociti T “allergici”, il trattamento con vitamina D attiva (calcitriolo) di queste cellule ha cambiato radicalmente i modelli di citochine. Per dimostrare che il VDR interagisse con la proteina NLRP3 invertendo la reattività dei linfociti Th2, i ricercatori hanno usato la tecnica chiamata immunoprecipitazione. Ebbene, l’interazione delle due proteine era davvero bassa nei linfociti Th2 prelevati dai soggetti allergici, mentre al contrario risultava alta l’interazione fra NLRP3 ed IRF4.

La stessa cosa è successa in cellule geneticamente private del recettore della vitamina D (VDR -/-), le quali impennavano la produzione di IL-4. Infine, i risultati sono stati replicati nei topi VDR-/-, i quali avevano la mucosa e la sottomucosa intestinali fortemente infiammate rispetto a topi sani, anche in assenza di stimoli infiammatori. Esperimenti di istologia hanno rilevato che, a parte la presenza di linfociti Th2 CD4+ IL4+, c’era una notevole infiltrazione di mastociti ovvero le cellule che producono istamina. Questo studio ha rivelato che il VDR svolge un ruolo importante nello sviluppo della polarizzazione Th2 distorta. La polarizzazione linfocitaria Th2 distorta è il cambiamento patologico caratteristico delle malattie allergiche. Il meccanismo sottostante non è attualmente del tutto chiaro. Ma i ricercatori sono riusciti ad approfondire il meccanismo molecolare di regolazione del VDR con la proteina NLRP3.  Una volta che il recettore lega la vitamina D, esso impedisce che la proteina NLRP3 si aggreghi in complessi maggiori e impedisce anche la sua interazione con un’altra proteina chiamata BRCC3.

NLRP3 è poli-ubiquitinato con catene miste di ubiquitina nei macrofagi a riposo (un tag molecolare). Una diminuzione di NLRP3 ubiquitinata può essere indotta da segnali di attivazione dell’inflammasoma. La proteina BRCC3 è una deubiquitinasi, ovvero rimuove il tag molecolare ed è cruciale per l’attivazione di NLRP3 in forma matura. L’inibizione della deubiquitinazione di NLRP3 blocca quasi completamente l’attivazione di NLRP3 sia nelle cellule di topo che in quelle umane. Se il recettore della vitamina D è attivato spesso è possibile rilevare sperimentalmente una riduzione dei fenomeni infiammatori. Per esempio, un team dell’Università di Henan a Kaifeng, ha dimostrato che la vitamina D sopprime la colite chimica sperimentale nei topi proprio attraverso l’interferenza con l’inflammasoma NLRP3. Ci sono anche evidenze sperimentali e cliniche che la vitamina D può avere un certo effetto sulla sclerosi multipla. Questa entità clinica è particolare: è a tutti gli effetti un’autoimmunità, ma è anche una “allergia” a delle componenti della mielina, come si evince dal nome del modello sperimentale utilizzato dai ricercatori chiamato EAE o “encefalomielite allergica sperimentale”.

Precedenti studi hanno indicato che la deregolamentazione del VDR è anche associata alla patogenesi di malattie allergiche, come dermatite allergica, asma e allergie alimentari. I dati attuali forniscono prove meccanicistiche dimostrando che il VDR si lega a NLRP3 per formare un complesso per prevenire il ruolo di NLRP3 nell’inizio della differenziazione delle cellule Th2. Questo dà ulteriore credito alle speculazioni precedenti di una compromissione del network della vitamina D nei bambini con allergie alimentari o predisposti a rinite allergica, dermatite o asma vero sin dall’età pre-scolare. I ricercatori suggeriscono che potrebbe essere necessario prendere in considerazione la carenza di VDR quando si pianifica un piano terapeutico per patologie su base immunitaria Th2 al di là delle allergie, tra cui le autoimmunità sono in testa.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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