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Dopamina: il ponte molecolare fra funzioni nervose, immunitarie e malattie autoimmuni

Il sistema della dopamina nell’immunità: generalità

La dopamina (DA) è nota per la sua funzione di neurotrasmettitore e, come altri neurotrasmettitori, i suoi effetti non sono limitati al sistema nervoso centrale (SNC). Diversi studi supportano l’idea che la DA sia un coregolatore del sistema immunitario, dei tessuti e degli organi. Le alterazioni del sistema DA sono state associate a molti problemi di salute, tra cui ipertensione, disturbi psichiatrici (ad es. schizofrenia) e malattie neurodegenerative (ad es. morbo di Parkinson). L’esistenza di DA nel sangue suggerisce la presenza dei componenti dopaminergici che modulano le funzioni del sistema immunitario. Gli effetti della dopamina possono essere mediati da cinque tipi di recettori cellulari suddivisi in tipo D1 (D1R e D5R) e tipo D2 (D2R, D3R e D4R). L’espressione dei DR è stata studiata in tutti i tipi di leucociti umani. Sebbene i loro livelli ​​varino tra le linee cellulari umane, tra tutti i leucociti l’espressione dei DR è più bassa nei linfociti T e nei monociti, mentre i linfociti B e le cellule NK portano i livelli più alti.

I linfociti umani esprimono D5R e due dei suoi pseudogeni, ψD5DR-1 e ψD5DR-2, che vengono espressi ma le cui funzioni sono sconosciute. I linfociti del sangue periferico umano esprimono anche D3R e D4R. Gli studi più recenti mostrano che DRD1 e D1R sono espressi nei linfociti T stimolati e sono legati alla regolazione negativa della risposta immunitaria. Il sistema DA ha un trasportatore specifico della membrana plasmatica (gene SLC6A3), chiamato DAT. Partecipano anche altri trasportatori, come il trasportatore di ammine dei granuli cromaffini (proteina VAT1; gene SLC18A1/VMAT1) e il trasportatore di ammine vescicolari sinaptiche (proteina VAT2; gene SLC18A2/VMAT2). I trasportatori DAT e VAT2 sono presenti nelle membrane dei linfociti del sangue periferico umano e la funzione e l’espressione di DAT nei globuli bianchi sono state verificate.

Effetti della dopamina nei globuli bianchi

Effetti sui granulociti periferici

I neutrofili sono la popolazione leucocitaria più abbondante e svolgono una funzione significativa all’inizio di una risposta infiammatoria. Queste cellule contengono catecolamine intracellulari, come DA, epinefrina e noradrenalina, e molti dei loro metaboliti, come DOPAC, 3-MT, HVA, DHPG e metanefrina (MET). Inoltre, i neutrofili sintetizzano e degradano tali ammine. La reserpina, un inibitore del VAT1, riduce le concentrazioni intracellulari di DA e noradrenalina; mentre la desipramina, un inibitore del trasportatore NET, riduce le concentrazioni intracellulari di noradrenalina. Questi risultati implicano l’esistenza di meccanismi di stoccaggio e ricaptazione delle catecolamine nei neutrofili. I neutrofili esprimono i recettori D3R e D5R e, a densità inferiori, D2R e D4R, che consentono alla DA di modulare le loro funzioni biologiche.

I neutrofili (dal sangue periferico) che vengono incubati con DA riducono la loro attività fagocitaria in modo dose-dipendente, come la produzione di specie reattive all’ossigeno e la chemiotassi. La DA influenza la vitalità dei neutrofili da volontari sani e pazienti con sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS), Essa induce la loro morte apoptotica dopo 12 h di incubazione nei volontari sani e dopo 6 h in pazienti SIRS. La funzione dei granuociti eosinofili nell’immunità è correlata alla risposta contro i parassiti. Queste cellule hanno una maggiore densità di recettori D3R e D5R e una bassa densità di D2R e D4R, mentre D1R non viene rilevato. Nessuno studio ha riportato gli effetti della DA sugli eosinofili. Allo stesso modo, non è noto se i basofili, coinvolti nella risposta allergica, esprimano recettori dopaminergici o rispondano alla dopamina.

Effetti sui monociti/macrofagi

I monociti si trovano nel sangue periferico e, entrando nei tessuti, completano la loro differenziazione in macrofagi. I macrofagi hanno un’elevata capacità fagocitaria verso i microrganismi e le cellule morte, secernono grandi quantità di citochine e presentano l’antigene nel contesto di MHC II. Secondo McKenna et al., i monociti umani hanno una densità maggiore di D2R e D3R rispetto ai D4R e D5R. La dopamina modula il fenotipo e la funzione dei monociti/macrofagi. La stimolazione dei macrofagi con agonisti D2 (bromocriptina e quinpirolo) sembra ridurre la produzione del TNF-alfa, una citochina infiammatoria. Questo effetto sembra dipendere dal recettore D2, tramite il quale la dopamina sopprime l’attivazione del fattore nucleare NF-kB indotta dal lipopolisaccaride batterico. Ci sono dati che la dopamina può modulare la vitalità dei macrofagi ed il rilascio di citochine anche in assenza di stimoli batterici. Alle alte concentrazioni, la DA eleva citochine come CCL2, IL-6 ed IL-10 mentre riduce il TNF-alfa; alle basse concentrazioni solo CXCL2 ed IL-10 sembrano venire condizionate, indicando che le concentrazioni plasmatiche di dopamina possono influenzare la risposta alle infezioni batteriche.

La DA ha anche effetti sui macrofagi per quanto riguarda la replicazione dell’HIV. Questo effetto è stato osservato nei macrofagi di donatori sani che sono stati infettati in vitro con i ceppi HIV e nelle cellule Jurkat (linea derivata dalle cellule T) che sono state trasfettate con il genoma provirale dell’HIV. L’attivazione del D2R da parte dell’agonista quinpirolo aumenta la replicazione dell’HIV in modo dose-dipendente, rispetto alle cellule infette non stimolate e alle cellule stimolate con agonisti D1R. Nei macrofagi, l’ingresso dell’HIV attraverso CD4 e CCR5 nella membrana plasmatica dipende dal legame con il recettore gp120 e un aumento della densità di CCR5 e CD4 aumenta l’infettività dell’HIV. Uno studio recente ha mostrato che la dopamina facilita l’ingresso dell’HIV attraverso il recettore CCR5. Questi dati suggeriscono che l’ingresso del virus richiede l’attivazione di recettori dopaminergici ed è inibito da un antagonista globale come il flupentixolo, attraverso effetti che non dipendono dalla concentrazione virale.

Effetti sui linfociti

Alla fine del XX secolo, è stato dimostrato che i linfociti hanno la capacità metabolica di sintetizzare le catecolamine ei loro metaboliti; rilasciano e catturano anche queste molecole, rispondendo ad esse esprimendo i recettori delle catecolamine. Alla fine degli anni ’90, uno studio sui ratti ha confermato che i linfociti linfonodali, splenici e timici contengono catecolamine intracellulari e tirosina idrossilasi come enzimi limitanti la velocità. Inoltre, Ferrari e colleghi hanno riferito che DA modula la sua sintesi nei linfociti T e B umani dal sangue periferico. La ricerca dei recettori DA nei linfociti è stata un compito difficile. I linfociti umani non stimolati esprimono D2R, D3R, D4R e D5R, ma l’attivazione di queste cellule modifica l’espressione dei recettori. Recettori DA e DAT, ad eccezione di D4R, sono stati rilevati anche nei linfociti B e in diverse linee cellulari B maligne (linfomi); inoltre, questo rapporto ha mostrato livelli di trascrizione DRD1 e DRD2 più elevati rispetto a DRD3 e DRD4.

Gli effetti immunomodulatori della DA hanno una rilevanza significativa nella comprensione della relazione tra il sistema immunitario e il SNC. Nel 2001, Levita e colleghi hanno suggerito l’importanza della DA nel traffico cellulare mediato dall’integrina e nello stravaso di linfociti T umani nel cervello e nella periferia, Essi si sono basati sui risultati che 7-idrossi-DPAT (un agonista D3R), bromocriptina e pergolide (D2R agonisti) attivano i linfociti T, sovraregolando l’espressione delle integrine e aumentando l’adesione alla fibronectina dei vasi sanguigni. Nel 2005, Besser e colleghi hanno dimostrato che i linfociti T umani a riposo esprimono D2R, D3R e D5R sulla loro membrana e che la loro stimolazione sovraregola la secrezione e l’espressione di citochine, come TNF-α e IL-10. Strell e colleghi hanno dimostrato che i linfociti T CD8+ umani esprimono D3R e D4R e, in misura minore, D5R. Hanno anche scoperto che questi recettori erano sottoregolati durante l’attivazione cellulare, ad eccezione del D5R.

La stimolazione con DA ha ridotto l’attivazione di queste cellule da parte degli anticorpi anti-CD3/CD28, diminuendo l’espressione e la secrezione di IL-2. Questa stimolazione interferisce anche con l’attivazione del fattore NF-kB. Questo effetto impedisce la creazione di un ciclo autocrino di IL-2, necessario per l’attivazione ottimale dei linfociti T. Altri rapporti hanno dimostrato che la DA modula l’attivazione, la proliferazione e la differenziazione dei linfociti nell’uomo e nei roditori. Nelle cellule umane, Bergquist e colleghi hanno dimostrato che i linfociti del sangue periferico attivati dalla lectina stimolati in vitro con DA rallentano la loro proliferazione, differenziazione e sintesi di IFN-γ. Questo gruppo ha anche riferito che i linfociti umani attivati con lectine, stimolati con DA producono meno IL-4 ma sperimentano un’apoptosi 3 volte maggiore. In altre parole subiscono un turnover maggiore (eliminazione). Questo potrebbe essere importante nel contesto dell’autoimmunità che compare in seno a sindromi depressive reattive o croniche.

Se durante un evento depressivo cronico la dopamina viene costantemente mantenuta bassa, ci potrebbe essere la perdita descritta sopra dei meccanismi frenanti sulla reattività dei linfociti. Se i cloni autoreattivi “percepiscono” questa situazione ed era proprio quello che stavano aspettando, si può comprendere perché un forte trauma o una grossa sindrome depressiva possano condurre alla comparsa di autoimmunità, come riportato per tiroidite autoimmune, sclerosi multipla, artrite reumatoide ed anche lupus sistemico nei soggetti predisposti.

Implicazioni per le malattie autoimmuni

Da un punto di vista fisiopatologico, le alterazioni dei livelli di DA centrale influiscono sulla funzione dei linfociti, poiché la DA viene fornita dal sistema nervoso simpatico ai tessuti linfoidi primari e secondari, modulando un’ampia gamma di attività immunitarie, come la regolazione del sistema nervoso innato risposte immunitarie e adattative. Diversi studi hanno riportato disturbi nella produzione centrale di DA in condizioni patologiche, il più comune dei quali è il morbo di Parkinson, caratterizzato dalla distruzione selettiva dei neuroni dopaminergici nella substantia nigra. Tuttavia, studi recenti indicano che la produzione di DA e l’espressione dei recettori dopaminergici sono disregolate in altre malattie neurodegenerative e autoimmuni, il che ha un impatto significativo sulla risposta immunitaria. L’espressione dei recettori dopaminergici nei linfociti di pazienti con malattie neurodegenerative e autoimmuni è stata recentemente proposta come biomarcatore diagnostico e marcatore di gravità patologica, poiché le variazioni della densità dei recettori DA sui linfociti sono solitamente simili a quanto osservato nel cervello.

I farmaci immunomodulatori, come l’IFN-β, ripristinano la reattività funzionale dei DR sui linfociti. Inoltre, la terapia con IFN-β sembra spostare l’equilibrio dei DR nei linfociti da prevalentemente simili a D2 nelle cellule di pazienti non trattati, verso principalmente simili a D1. Si prevede quindi che la sovraregolazione dei recettori simili a D1 sia benefica nella sclerosi multipla. La disregolazione funzionale di Treg contribuisce alla patogenesi e all’attività della malattia nei modelli murini autoimmuni del SNC e nei pazienti con SM. Pertanto, l’uso di agonisti dopaminergici nella SM potrebbe sopprimere i linfociti Tregs attraverso i recettori tipo D1, con effetti dannosi. In particolare, il trattamento con IFN-β sottoregola i recettori simili a D1 sui Tregs e impedisce la capacità della dopamina di inibire la funzione Treg. Questi risultati suggeriscono che le vie dopaminergiche nei linfociti circolanti hanno importanti funzioni immunomodulanti nella patologia della SM, influenzando lo sviluppo di farmaci per i pazienti con SM. Gli agonisti hanno effetti benefici come aggiunta ai trattamenti immunomodulatori con agenti come l’IFN-β, e potrebbero agire preferenzialmente sui recettori tipo D1 piuttosto che sui recettori tipo D2.

Nell’artrite reumatoide, i fibroblasti sinoviali aumentano la loro espressione di D1R e D5R. Questa malattia ha un’elevata predominanza di linfociti Th1 e Th17; inoltre, la DA si localizza nel tessuto sinoviale dei pazienti con AR e aumenta significativamente i suoi livelli in questo fluido. Il coinvolgimento di D2R nell’AR è stato dimostrato in diversi modelli murini. La sua attivazione mitiga i sintomi clinici, e i topi senza proteina D2R sviluppano gravi sintomi di RA. Gli antagonisti D2R, invece inducono l’accumulo di IL-17 e IL-6 nel liquido sinoviale, aggravando il processo infiammatorio. Allo stesso modo, i pazienti affetti da AR esprimono bassi livelli di D2R nei linfociti, che è legato alla gravità della malattia. Sulla base di questa evidenza, gli agonisti D2R sono stati proposti come agenti terapeutici per l’AR. I livelli di D5R nei linfociti B di pazienti con AR e osteoartrite sono inferiori rispetto a volontari sani, mentre quelli di D2R e D3R sono più alti. Nakano e colleghi hanno suggerito che il DA rilasciato dalle DC attiva l’asse IL-6-Th17, aggravando l’infiammazione sinoviale nell’AR. Pertanto, sono stati sviluppati protocolli clinici in cui i ricercatori clinici dovrebbero utilizzare agonisti D2R, come la bromocriptina e la cabergolina, per ridurre la sintesi e la secrezione di prolattina infiltrandosi nei fibroblasti sinoviali e nei linfociti nei pazienti con artrite reumatoide.

Infine, ci sono pochi dati per il lupus eritematoso sistemico (LES). E’ noto che nei globuli bianchi periferici dei pazienti con LES, il recettore D2R è downregolato, mentre D4R aumenta rispetto ai soggetti sani. La diminuzione dei livelli di D2R potrebbe essere associata alla riduzione della funzione e del numero di cellule Tregs in questa patologia,

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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