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La sindrome di Lennox-Gastaut (encefalopatia epilettica)

Generalità

La sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) è una forma rara ma grave di epilessia infantile che è stata descritta per la prima volta dal Dr. Henri Gastaut a Marsiglia, in Francia, nel 1966. Il Dr. William G. Lennox di Boston, negli Stati Uniti, ha descritto il caratteristico elettroencefalogramma (EEG) di questa condizione. La sindrome prende giustamente il nome da questi due neurologi. È una delle encefalopatie epilettiche ed è caratterizzata da una triade di più tipi di crisi, reperti EEG caratteristici e compromissione intellettuale. 

Epidemiologia

La sindrome di Lennox-Gastaut rappresenta circa il 2-5% di tutte le epilessie infantili, ma è responsabile di circa il 10% dei casi di epilessia che si verificano prima dei cinque anni. L’incidenza di LGS è stimata tra 0,1 e 0,28 per 100.000 abitanti. Nei bambini, l’incidenza è stimata in 2 per 100.000. La prevalenza complessiva è di circa 26 per 100.000 persone. LGS è più comune nei maschi che nelle femmine. Non ci sono rapporti sulle differenze razziali. Poiché la lesione cerebrale diffusa è responsabile della maggior parte dei casi, i bambini con problemi di sviluppo e/o intellettivi sonop iù frequentemente diagnosticati con LGS.

Eziologia della sindrome

La sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) può verificarsi per molte ragioni; tuttavia, circa il 25% dei casi non ha una causa identificata. L’eziologia può essere suddivisa in due sottotipi:

  1. LGS secondaria o sintomatica: una patologia sottostante può essere identificata con questo sottotipo e di solito deriva da una lesione cerebrale diffusa. LGS secondario costituisce circa il 75% dei casi. Le cause includono sclerosi tuberosa, encefalite, meningite, lesioni ai lobi frontali del cervello, lesioni/traumi alla nascita, cause metaboliche e malformazioni dello sviluppo cerebrale. La sindrome di West, o spasmi infantili, non è una causa specifica di LGS, ma circa il 30% dei bambini che sviluppano LGS ha una precedente storia di sindrome di West e di solito ha un decorso clinico più grave. LGS secondario tende ad avere una prognosi peggiore.
  2. LGS idiopatica o criptogenetica: nessuna patologia sottostante può essere identificata in questo sottotipo e la LGS tende ad avere un esordio più tardivo; tuttavia, recenti studi genetici hanno trovato mutazioni de novo in alcuni geni, inclusi SCN1A, GABRB3, ALG13 e CHD2. Il significato e l’effettivo contributo di queste mutazioni allo sviluppo di LGS sono al momento sconosciuti.

Anamnesi e visita medica

Come accennato, la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) è caratterizzata da una triade di più tipi di crisi, risultati caratteristici dell’elettroencefalogramma (EEG) e compromissione intellettuale.

  • Convulsioni: le crisi iniziano nella prima infanzia, di solito tra 1 e 7 anni, con un picco intorno ai 3 anni. Si osservano diversi tipi di crisi tra cui attacchi tonici, atonici o di caduta, assenza atipica, mioclonici e tonico-clonici generalizzati. Le crisi toniche sono più comuni, si verificano spesso di notte e sono una caratteristica distintiva della LGS. Le crisi di assenza atipiche sono il secondo sottotipo più comune riscontrato nella LGS. Differiscono dalle tipiche crisi di assenza in quanto hanno più di semplici episodi di fissazione associati al battito delle palpebre. Le crisi atoniche, note anche come attacchi di caduta, sono presenti in oltre la metà dei pazienti e possono causare cadute ricorrenti e conseguenti lesioni. Il controllo delle crisi atoniche è considerato un fattore importante nel guidare il trattamento a causa dei rischi associati alle cadute ricorrenti.

Circa la metà dei pazienti con LGS entra in uno stato epilettico non convulsivo ad un certo punto. Può presentarsi con vertigini, sguardo fisso, apatia, stupore e mancanza di risposta e si aggiunge al ritardo dello sviluppo e ad eventuali problemi cognitivi. È difficile identificare i tipi di crisi nella maggior parte dei pazienti a causa dei molteplici episodi di crisi giornalieri. Un altro fattore di confusione nell’identificazione delle crisi è l’emergere di diversi tipi di crisi nel tempo e un cambiamento nella frequenza. Il monitoraggio EEG continuo o video può essere utile per identificare i tipi di crisi in questo scenario.

  • Compromissione intellettuale: la crescita iniziale di un bambino con LGS è irrilevante. Il declino si osserva solo dopo l’inizio delle crisi e si manifesta sotto forma di ritardo dello sviluppo, disabilità intellettiva, diminuzione delle capacità di apprendimento e problemi comportamentali. Questo declino si osserva nella maggior parte dei pazienti e peggiora con l’età. La memoria e la cognizione possono ancora essere normali fino al 20% dei pazienti, ma questi pazienti ritarderanno nell’elaborazione delle informazioni. I pazienti con LGS mostrano una regressione psicomotoria che significa una perdita di abilità precedentemente acquisite. I problemi comportamentali includono irritabilità, iperattività e psicosi. A volte, è difficile distinguere le crisi da problemi comportamentali. La maggior parte dei pazienti alla fine avrà una disabilità cognitiva e un’encefalopatia statica.

Valutazione clinica

La sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) viene diagnosticata sulla base di un’anamnesi clinica appropriata (tipi di crisi e deficit cognitivo) in presenza di criteri caratteristici dell’elettroencefalogramma (EEG). È necessaria una valutazione standard con anamnesi completa della nascita (prenatale, perinatale, postnatale), anamnesi di malattia/convulsioni sin dall’inizio, anamnesi di disturbi associati come regressione psicomotoria e un esame sistemico e neurologico completo. Le indagini di laboratorio includono il pannello ematochimico completo, l’analisi delle urine, lo screening dei farmaci nelle urine, l’ammoniaca sierica, l’acido lattico, gli amminoacidi sierici, il profilo delle acil-carnitine e gli acidi organici delle urine. Gli studi di imaging includono la risonanza magnetica (MRI) del cervello con e senza contrasto con il protocollo di crisi. È essenziale un EEG con registrazione della veglia e del sonno (con procedure di attivazione come la stimolazione fotica e l’iperventilazione, se possibile). È possibile eseguire un video EEG per catturare e caratterizzare i diversi tipi di crisi.

Schema EEG caratteristico: l’attività di fondo di solito mostra un rallentamento generalizzato con raffiche di scariche di picchi e onde (da 1,5 a 2,5 Hertz) e parossismi di attività rapida (da 10 a 20 Hertz). L’attività del picco e dell’onda ha l’ampiezza più alta sulla regione frontale, può essere periodica o continua e può essere focale o generalizzata. L’EEG del sonno è molto importante in quanto ci sono alcune caratteristiche elettrografiche che si attivano durante il sonno e/o si vedono esclusivamente durante il sonno. Le scariche epilettiformi a punta e ad onda sono più frequenti e generalizzate durante l’EEG con movimento oculare non rapido (non-REM) rispetto all’EEG REM. Le crisi toniche sono difficili da diagnosticare, specialmente durante il sonno. È difficile differenziare il pattern EEG delle crisi toniche dallo spasmo infantile.

Diagnosi clinica e differenziale

La diagnosi di LGS idiopatica/criptogenetica può essere inizialmente una sfida poiché l’EEG potrebbe non essere classico, le convulsioni e i sintomi clinici si evolvono nel tempo e non esiste un marker biologico per la malattia. Sono necessari follow-up regolari e ripetuti EEG per arrivare alla diagnosi finale. Poiché c’è un’evoluzione dei sintomi con la sindrome di Lennox-Gastaut (LGS), è difficile arrivare subito a una diagnosi e richiede molti anni di follow-up. La diagnosi differenziale si pone con la sindrome di Dravet, l’epilessia focale benigna atipica dell’infanzia, l’epilessia mioclonico-atonica (sindrome di Doose) e la sindrome di West.

Terapia medica

Il trattamento della sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) ruota attorno al controllo delle crisi e comprende la gestione medica, dietetica e chirurgica. Il controllo delle crisi è associato al miglioramento della cognitività, dell’umore, della vigilanza e della qualità generale della vita.

Gestione farmacologica: l’obiettivo del trattamento nella LGS è il controllo delle crisi. I farmaci aiutano, ma solo in una certa misura. Le convulsioni sono generalmente refrattarie, sono di diversi tipi e richiedono più farmaci. Di solito viene data priorità al controllo delle crisi toniche e atoniche a causa delle cadute e degli incidenti associati. Le complicazioni sorgono frequentemente perché quando un farmaco controlla un tipo di convulsioni, può causare o peggiorare un altro tipo di crisi già esistente. Ad esempio, la carbamazepina potrebbe peggiorare gli attacchi di caduta. Pertanto, conoscere i tipi di crisi diventa importante. Diversi farmaci sono stati approvati per LGS tra cui felbamato, lamotrigina, rufinamide, valproato, benzodiazepine, topiramato e, più recentemente, soluzione orale di cannabidiolo. Valproato, lamotrigina e topiramato sono considerati farmaci di prima linea per la LGS.

Una sintesi dei farmaci è la seguente:

  • Valproato: tratta più tipi di crisi. Viene spesso avviato come primo farmaco e può essere utilizzato come monoterapia (poiché tratta diversi tipi di crisi) o in combinazione con altri farmaci.
  • Topiramato: Utile nel trattamento delle crisi tonico-cloniche. La FDA lo ha approvato come trattamento aggiuntivo per le convulsioni nella LGS nei bambini di età superiore ai 2 anni.
  • Lamotrigina: utile per le crisi tonico-cloniche e può potenzialmente migliorare l’umore e il comportamento insieme al linguaggio. La FDA ha approvato nel 1998 l’uso in combinazione con altri farmaci per i pazienti di età > 2 anni.
  • Rufinamide: tratta le crisi atoniche e tonico-cloniche. La FDA lo ha approvato nel 2008 per il trattamento della LGS nei bambini di età > 4 anni o negli adulti. Una distinzione della rufinamide è che non peggiora altri tipi di crisi.
  • Clobazam: è una benzodiazepina a lunga durata d’azione ed è stata approvata dalla FDA nel 2011 come coadiuvante per il trattamento delle crisi epilettiche nei pazienti con LGS > 2 anni di età.
  • Felbamato: tratta principalmente le crisi atoniche e tonico-cliniche. Sebbene uno dei primi farmaci approvati per LGS dalla FDA (nel 1993); è anche l’ultimo ad essere utilizzato e solo se tutti gli altri falliscono (ha effetti collaterali multipli e gravi).
  • Fenitoina, carbamazepina, oxcarbazepina, gabapentin, lacosamide, fenobarbital non vengono utilizzati in quanto possono aggravare alcuni tipi di crisi associati alla LGS.
  • Farmaci come vigabatrin, zonisamide, etosuccimide, clonazepam, levetiracetam non sono stati ben indagati per quanto riguarda la sindrome di Lennox-Gastaut.
  • Ci sono segnalazioni che la terapia con corticosteroidi può ridurre la frequenza delle crisi. Ciò avrebbe un senso in seno alla componente infamatoria subdola e cronica che si instaura in seguito alla cronicizzazione degli eventi convulsivi (neuroinfiammazione). Tuttavia, ma queste segnalazioni non sono supportate da rigorosi studi clinici e sono ritenute poco pratiche principalmente per gli effetti collaterali di una eventuale terapia corticosteroidea decennale.

Il caso della rufinamide

La rufinamide è un derivato triazolico strutturalmente non correlato a altri farmaci antiepilettici. Il meccanismo d’azione meglio caratterizzato della rufinamide è la modulazione dell’attività dei canali del sodio, prolungando il loro stato inattivo, sebbene possa avere meccanismi aggiuntivi attraverso i quali esercita i suoi effetti terapeutici. La rufinamide non è riuscita a mostrare efficacia negli studi clinici in una popolazione di epilessia generale, mentre l’efficacia è stata osservata nei pazienti con LGS. Pertanto, la rufinamide è stata approvata nell’UE nel 2007 e negli Stati Uniti nel 2008 come terapia aggiuntiva per il trattamento delle convulsioni associate alla LGS, nei bambini e negli adulti di età pari o superiore a 4 anni, che è stata ampliata per includere pazienti di età pari o superiore a 1 anno nel 2018 nell’UE.

Gestione dietetica: le convulsioni nella LGS sono spesso refrattarie alla gestione medica. Il prossimo passo sono le modifiche dietetiche. Queste modifiche sono state studiate nei bambini e negli adulti e possono ridurre le convulsioni e forse ridurre le dosi dei farmaci. Diverse diete che sono state testate includono la dieta chetogenica, la dieta Atkins modificata e la dieta a basso indice glicemico, con qualche effetto.

Opzioni chirurgiche: se la gestione medica e le restrizioni dietetiche falliscono, il passo successivo nella gestione della LGS è la gestione chirurgica. In particolare, la gestione chirurgica viene presa in considerazione quando i primi due farmaci per le crisi falliscono. Questo potrebbe essere sotto forma di stimolazione del nervo vago (VNS) o chirurgia cerebrale.

  • Stimolazione del nervo vago (VNS): la VNS è combinata con la terapia medica ed è molto utile per il trattamento degli attacchi di caduta e delle crisi tonico-cloniche. È interessante notare che i risultati della VNS di solito migliorano nel tempo, a differenza dei farmaci per le convulsioni. VNS può anche essere utile per il miglioramento dell’umore e del comportamento.
  • Chirurgia cerebrale: le opzioni chirurgiche comprendono la resezione, la disconnessione (callosotomia del corpo) e l’emisferectomia. In passato, i pazienti LGS erano considerati non idonei per la chirurgia, poiché si pensava fosse una sindrome da epilessia generalizzata. Tuttavia, i pazienti con LGS secondaria possono avere una lesione resecabile (tuberi, tumori, malformazioni) che è la fonte dell’attività convulsiva e può essere presa in considerazione per la resezione. Nella LGS, le convulsioni tendono a colpire entrambi i lati del cervello e si ritiene che la disconnessione da parte di una callosotomia del corpo fermi la diffusione delle convulsioni da un lato all’altro. La callosotomia del corpo è utile nelle crisi atoniche, toniche e tonico-cloniche. Spesso viene eseguita anche una resezione limitata sotto forma di callosotomia parziale del corpo.

Prognosi complessiva

Nel complesso, la prognosi globale per i pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut rimane scarsa. Il tasso di mortalità è compreso tra il 3 e il 7% in 8-10 anni di follow-up. Spesso la morte può essere causata da incidenti. Se c’è una storia di spasmi infantili o sindrome di West, l’esito è solitamente peggiore con il controllo delle crisi e lo stato cognitivo mentre i pazienti con LGS idiopatica hanno sintomi meno gravi e compromissione risultante. SUDEP o morte improvvisa inaspettata nell’epilessia possono essere più comuni tra i pazienti LGS poiché generalmente hanno convulsioni incontrollate.

L’importanza dell’educazione e della interdisciplinarietà

Le frequenti convulsioni, la compromissione intellettuale risultante e il complesso regime di trattamento per un paziente (bambino o adulto) con sindrome di Lennox-Gastaut (LGS) richiedono uno sforzo sostanziale da parte dei genitori e della famiglia. La maggior parte delle volte, i pazienti LGS richiedono un supporto 24 ore su 24, 7 giorni su 7, in qualche forma. È necessario un approccio coordinato da parte di un team che includa un pediatra, un neurologo, uno psichiatra, un neuropsicologo e un chirurgo. La maggior parte dei pazienti e delle famiglie trarrà beneficio dalla valutazione e dall’aiuto dei servizi sociali e riabilitativi (terapia fisica, occupazionale e logopedica).

È necessario compiere sforzi affinché i pazienti con LGS ricevano un intervento precoce, che si tratti di diagnosi, trattamento, istruzione o servizi di supporto. Lo scambio informazionale medico-famiglia in questo caso è essenziale. La maggior parte dei pazienti e delle famiglie trarrà beneficio dalla valutazione e dall’aiuto dei servizi sociali e riabilitativi (fisioterapia, terapia occupazionale e logopedia) per migliorare la qualità della vita sia dei pazienti che dei loro caregiver. È necessario un approccio collaborativo di squadra interprofessionale per garantire che i pazienti con LGS ricevano un intervento precoce, sia che si tratti di diagnosi, trattamento, istruzione o servizi di supporto, per migliorare la cura del paziente e gli esiti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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