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Epilessie refrattarie o resistenti: quali sono ad oggi le opzioni farmacologiche di superamento?

Il problema delle epilessie resistenti

Sebbene circa due terzi dei pazienti pediatrici con epilessia possano essere controllati con successo con appropriati farmaci antiepilettici (AED) e ottenere una libertà dalle crisi prolungate, il restante terzo soffre di epilessia incontrollata anche con una combinazione di farmaci antiepilettici; a questi pazienti viene diagnosticata l’epilessia refrattaria. Dato che lo sviluppo del cervello è attivamente in corso durante l’infanzia, l’epilessia refrattaria nei bambini è un problema serio che incide gravemente sulla qualità della vita dei pazienti. Inoltre, l’epilessia refrattaria contribuisce frequentemente a un’elevata mortalità e a un’ampia varietà di morbilità, inclusi esiti intellettuali, comportamentali e sociali compromessi, nonché stagnazione o regressione dello sviluppo, che richiedono un’indagine approfondita. I casi clinici di crisi epilettiche refrattarie i trattamenti convenzionali comprendono principalmente le cosiddette encefalopatie epilettiche, ovvero: 1) la sindrome di Dravet, la sindrome di Lennox-Gastaut e la sindrome di Ohtahara. Le sindromi di Dravet e di Lennox-Gastaut sono state trattate in questo sito; le si può ritrovare in forma esaustiva nella sezione Malattie, alla voce Malattie del sistema nervoso.

La sindrome di Ohtahara, invece è la forma di enecefalopatia epilettica ad insorgenza quasi pressoché neonatale. Le convulsioni compaiono durante i primi 3 mesi di vita, frequentemente entro 10 giorni dalla nascita. Il fenotipo convulsivo comprende principalmente spasmi tonici con o senza raggruppamento, indipendentemente dal tipo di ciclo del sonno. La maggior parte delle crisi nei pazienti sono intrattabili con i DAE convenzionali, il che contribuisce alla prognosi molto sfavorevole osservata in questo disturbo. La metà dei pazienti con OS muore entro il primo anno di vita, mentre i sopravvissuti sviluppano comunemente gravi menomazioni psicomotorie e significative disabilità intellettive. Man mano che il bambino invecchia, la sindrome si trasforma spesso nella sindrome di West, mentre un numero molto inferiore si evolve nella sindrome di Lennox-Gastaut. Anche la sindrome di Ohtahara riconosce delle potenziali anomalie geniche, fra le quali quelle per un canale ionico del potassio (KCNQ2), di un canale per il sodio (SCN1A), per proteine delle vescicole sinaptiche (STXBP-1) e del citoscheletro cellulare (CDK5L).

I meccanismi dietro la resistenza

Ma perché queste sindromi sono resistenti o refrattarie ai farmaci antiepilettici convenzionali o necessitano solamente di qualche farmaco specifico? LA risposta degli esperti a questa enorme domanda è semplicemente la altrettanta enorme complessità quanto scarsezza di informazioni che avvolge ancora queste sindromi epilettiche, nonostante i notevoli passi fatti per comprendere la loro natura.

I meccanismi fisiopatologici che portano alle convulsioni sono fondati sull’ipereccitabilità risultante da uno squilibrio Eccitazione/Inibizione a livello di singola cellula e di rete neurale. Eccitazione eccessiva, inibizione ridotta o entrambi possono attribuire a uno stato ipereccitabile e ipersincrono del cervello, che può aumentare la propensione alle convulsioni. A livello cellulare, l’impulso nervoso parte con l’apertura di un canale del sodio che rapidamente si disattiva. Il secondo passaggio è l’apertura dei canali del potassio, che rendono la membrana refrattaria a nuovi stimoli.

In condizioni fisiologiche, il periodo refrattario derivato dall’inattivazione del canale del sodio all’iperpolarizzazione della membrana indotta dalla corrente di potassio può impedire ai neuroni di essere influenzati dai segnali depolarizzanti. Pertanto, qualsiasi modifica per promuovere la depolarizzazione della membrana o per ridurre il periodo refrattario può portare a un’eccessiva eccitazione dei neuroni. All’opposto, può avvenire che un canale inibitorio, es. il recettore del GABA (canale del cloro), abbia un problema di funzionamento che non permetta la fase di iperpolarizzazione refrattaria. È il caso della sindrome di Lennox-Gastaut, dove le mutazioni GABRB3 presenti nei pazienti riducono le correnti evocate dal GABA, interrompendo il sito di legame del GABA, senza condizionare l’espressione superficiale dei recettori GABAA.

Il trattamento combinato

La maggior parte dei pazienti con encefalopatie epiettogene è altamente refrattaria ai farmaci antiepilettici, quindi si raccomanda una terapia combinata di più di 2 farmaci antiepilettici. Le strategie terapeutiche mirano a ridurre la frequenza delle convulsioni per migliorare la qualità della vita del paziente e ridurre al minimo gli effetti collaterali dei farmaci antiepilettici. Molti farmaci antiepilettici attualmente disponibili sono progettati per ripristinare l’equilibrio E/I nel cervello e includono farmaci che possono modulare i canali ionici voltaggio-dipendenti, quelli che possono modulare la neurotrasmissione sinaptica, farmaci che possono inibire l’eccitazione mediata dal glutammato, sostanze che possono potenziare il GABA- inibizione mediata e farmaci che hanno meccanismi multipli.

Farmaci che agiscono sui canali ionici

La lamotrigina, che è tipicamente combinata con l’acido valproico, è stata utilizzata per il trattamento della LGS. Sebbene il meccanismo della lamotrigina non sia completamente compreso, si pensa che stabilizzi la membrana neuronale prolungando lo stato inattivato dei canali del sodio. Un altro meccanismo proposto dalla lamotrigina è correlato all’inibizione del canale del calcio HVA. La rufinamide è usata come trattamento aggiuntivo delle crisi convulsive associate alla LGS. Questo farmaco agisce anche sui canali del sodio voltaggio-dipendenti rallentando il loro recupero dallo stato inattivo, limitando così l’eccessiva frangia dei potenziali d’azione sodio-dipendenti nei neuroni. La rufinamide ha anche un meccanismo aggiuntivo che può inibire un sottoinsieme di recettori del glutammato (come mGluR5) a concentrazioni più elevate, supportando i suoi effetti anticonvulsivanti.

Farmaci che modulano il rilascio del neurotrasmettitore presinaptico

Il Levetiracetam può essere utilizzato come trattamento aggiuntivo per varie sindromi epilettiche. Il suo meccanismo è correlato con SV2A, che si trova principalmente nei terminali presinaptici e promuove il rilascio e il riciclaggio delle vescicole sinaptiche. In particolare, levetiracetam può entrare nelle vescicole sinaptiche di riciclo e ridurre il pool di vescicole prontamente rilasciabili inibendo SV2A e quindi le correnti postsinaptiche eccitatorie. È interessante notare che il levetiracetam può ridurre il rilascio di neurotrasmettitori attività-dipendente risparmiando la normale trasmissione sinaptica, il che riduce il numero di potenziali effetti collaterali.

Inibitori degli effetti del glutammato

Perampanel è un antagonista del recettore AMPA non competitivo con efficacia dimostrata nelle epilessie refrattarie, inclusa la LGS. Sebbene non siano stati stabiliti meccanismi definiti degli effetti antiepilettici del perampanel, è noto che il farmaco promuove uno stato chiuso del recettore AMPA, impedendo l’apertura del canale ionico e determinando l’inibizione dell’eccitazione neuronale.

Il felbamato ha una particolare efficacia dimostrata su LGS, che blocca selettivamente i recettori NMDA (compreso la subunità NR2B) e porta alla riduzione della trasmissione glutammatergica. Il felbamato può potenziare l’inibizione GABAergica attraverso l’interazione allosterica con i recettori GABAA. Inoltre, bloccando il canale del sodio, il felbamato può ridurre le frange ripetitive sostenute, il che suggerisce che questo farmaco ha molteplici meccanismi d’azione.

Farmaci che agiscono sulle vie del GABA

Clobazam è una 1,5-benzodiazepina che agisce principalmente attraverso l’attivazione dei recettori GABAA postsinaptici, inducendo l’inibizione fasica. Clobazam è usato frequentemente come trattamento di prima linea della sindrome di Dravet insieme all’acido valproico o come trattamento aggiuntivo nella LGS. Lo stiripentolo è un alcol aromatico, che può essere aggiunto come farmaco di seconda linea per la sindrome di Dravet. Il suo principale meccanismo d’azione è l’induzione di correnti di ioni cloruro verso l’interno, che si creano aumentando la durata aperta dei recettori GABAA. Questa sostanza può anche aumentare il livello sinaptico di GABA attraverso l’interferenza nella ricaptazione e nel metabolismo del GABA.

Il Vigabatrin ha mostrato risposte favorevoli nella sindrome di Ohtahara e nella sindrome di West. Questo farmaco è un inibitore irreversibile della GABA transaminasi che inattiva il GABA, con conseguente aumento delle concentrazioni sinaptiche di GABA stesso. L’acido valproico è un regolatore dei canali del sodio, ma sembra avere meccanismi multipli di azione. Esso è anche un inibitore della GABA transaminasi, il che permette al GABA una maggiore permanenza nella sinapsi. Infine è un inibitore degli enzimi istone deacetilasi (HDACs, soprattutto HDAC 1 e 2), degli enzimi nucleari che condizionano l’espressione genica. È possibile, perciò, che questo farmaco nel tempo conduca ad un “aggiustamento” della chimica cerebrale in favore di una minore suscettibilità alle crisi convulsive.

Conclusioni

Nonostante il notevole avanzamento delle conoscenze farmacologiche, la terapia antiepilettica per le sindromi resistenti o refrattarie necessita di opzioni più dedicate. Nel caso delle encefalopatie epilettiche, che sono su base genetica, l’arma migliore (o se si vuole “il proiettile magico”) dovrebbe essere una molecola ingegnerizzata per correggere il canale ionico o la proteina che hanno subito mutazione. Non si sa se alcuno dei farmaci citati possa agire su qualche forma di canale ionico mutato. E’ rassicurante, tuttavia, che la maggior parte di essi essendo dotati di meccanismi d’azione multipli, possano coprire più vie che conducono ad una eccitazione neuronale anomala.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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