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Glucosio: sempre più prove che ne fanno il bersaglio ideale nei tumori

Le cellule tumorali consumano quantità esorbitanti di glucosio, una fonte chiave di energia, e l’interruzione del consumo di glucosio è stata a lungo considerata una strategia terapeutica logica. Tuttavia, mancano buoni obiettivi farmacologici per fermare la capacità del tumore di assorbire e metabolizzare il glucosio. A partire degli anni ’40 è stato tentativo dei ricercatori utilizzare degli analoghi del glucosio o dei veleni glicolitici per cercare di fermare le cellule tumorali. L’eccessiva tossicità delle sostanze utilizzate, tuttavia, ne ha precluso nettamente il loro impiego clinico. Ecco perchè si cerca di aggirare il problema in altri modi. Infatti, il glucosio resta una fonte energetica primaria per il sostentamento energetico di svariati tumori umani. Uno di questi è sicuramente il cancro cerebrale, al cui forma più maligna è l’astrocitoma di 4° grado o glioblastoma, che è molto veloce a replicare e risente molto delle concentrazioni plasmatiche di glucosio per la sua crescita. Altri tipi di tumore molto avidi di glucosio sono il carcinoma polmonare, il carcinoma pancreatico e il tumore del colon-retto. Si tratta di forme generalmente molto aggressive, nonostante i moderni mezzi di resecazione chirurgica o di approccio radio-chemioterapico.

E ci sono sempre più pubblicazioni scientifiche che non solo confermano il ruolo centrale del glucosio nel sostenere l’aggressività delle cellule tumorali, ma anche quelle che correlano le mutazioni oncogeniche e le alterazioni della segnalazione intracellulare alla riprogrammazione metabolica delle cellule tumorali. Questo perché mentre si sa che l’attivazione di certi oncogeni cellulari (per espressione o per mutazione) altera il metabolismo energetico incentivando l’uso del glucosio, col l’aumento delle conoscenze di biologia cellulare si è resa evidente una sempre più fitta rete di dialoghi fra proteine ed enzimi cellulari che in un modo o in un altro, vanno a convergere con il metabolismo del glucosio. Per esempio uno studio recente del Cancer Center dell’Università del Colorado, ha identificato un modo per limitare la capacità del cancro di utilizzare il glucosio per produrre energia. Esso è legato ad una proteina chinasi chiamata CDK8. La sovraespressione del gene CDK8 è legata allo sviluppo di molti tumori tra cui il cancro del colon-retto, il melanoma e il cancro al seno, dove regola i percorsi che guidano la crescita e la sopravvivenza delle cellule tumorali.

Sebbene attualmente siano in fase di sviluppo numerosi farmaci volti a bloccare l’attività di CDK8, non è ancora chiaro quanto siano efficaci nel trattamento di vari tumori. La ricerca di questo team dimostra che CDK8 svolge un ruolo fondamentale nel consentire alle cellule tumorali di utilizzare il glucosio come fonte di energia cellulare. Il processo avviene sullo sfondo delle condizioni del tessuto in cui i tumori crescono; poiché le cellule tumorali si moltiplicano rapidamente, la loro crescita spesso supera l’apporto di sangue, portando alla riduzione dell’ossigeno (cioè all’ipossia) e ad altri nutrienti come il glucosio. Nel 2013, il gruppo aveva pubblicato una ricerca che mostra che CDK8 è importante per l’attivazione di molti geni attivati ​​in condizioni di ipossia. Durante l’adattamento a queste condizioni, le cellule tumorali devono alterare il loro metabolismo per consumare più glucosio attraverso un processo chiamato glicolisi. Infatti, molte cellule tumorali hanno un aumento permanente della glicolisi, mantenute anche in condizioni di abbondante ossigeno, un fenomeno noto come effetto Warburg, che è stato già descritto nel 1924.

Di conseguenza, molti tumori sono fortemente dipendenti dal metabolismo del glucosio per la loro crescita e sopravvivenza. Questo è vero al punto che i medici usano isotopi del glucosio e scansioni PET per individuare l’esatta posizione di un tumore e le sue metastasi all’interno del corpo umano. Dove ci sono livelli anormalmente elevati di glucosio usati, è probabile che esista una crescita cancerosa. Quando i ricercatori ha usato un sofisticato approccio di genetica chimica per disattivare specificamente l’attività di CDK8 nelle cellule del cancro del colon-retto, ha visto che le cellule non riuscivano ad attivare i geni della glicolisi e assorbivano molto meno glucosio. Lo hanno confermato anche in esperimenti che dimostrano che il blocco dell’attività CDK8 (con inibitori sperimentali di questa chinasi) porta ad una minore frequenza di utilizzo del glucosio. A causa di questo ruolo del CDK8 nella glicolisi, il team ha argomentato che le cellule con attività CDK8 compromessa dovrebbero essere più suscettibili ai farmaci che bloccano la glicolisi. Infatti, il trattamento delle cellule tumorali con farmaci che bloccano sia CDK8 che glicolisi ha rallentato la loro crescita in modo sinergico rispetto ai singoli approcci.

L’effetto Warburg e la conseguente dipendenza dal glucosio sono un segno distintivo dei tessuti cancerosi, qualcosa che distingue le cellule cancerose dalla maggior parte dei tessuti normali. Pertanto, la combinazione di farmaci che bloccano l’attività CDK8 (ne esiste già qualcuno) con quelli che bloccano la glicolisi può consentire di bersagliare le cellule tumorali senza effetti dannosi sulle cellule normali. A parte il carcinoma del colon retto o del polmone o quello della mammella, un tumore che è avidissimo di glucosio è il glioblastoma, la forma più comune di cancro cerebrale. Esistono già dati in letteratura di come la deprivazione di glucosio di cellule di glioblastoma in coltura, rallenti notevolmente la loro crescita fino a condurle a morte. Se diventa però problematico colpire direttamente la glicolisi, dato che è un processo pressoché utilizzato da tutte le cellule, è possibile colpire dei regolatori a monte. I fattori di trascrizione che regolano l’espressione dei geni della glicolisi potrebbe essere uno stratagemma più selettivo. Svariati oncogeni che fanno ciò: fra questi il notissimo c-Myc (molto conosciuto nell’ambito dei tumori polmonari e mammari), il fattore attivato dall’ipossia (HIF-1 alfa) e il fattore FOXO3a.

Quest’ultimo sembra opporsi alla crescita tumorale del glioblastoma poiché sopprime la comparsa dell’effetto Warburg. Vi sono prove cliniche che attestano come la sua presenza nelle cellule tumorali di campioni prelavati da pazienti, determini una prognosi migliore in costoro. Anche nel caso del carcinoma del pancreas, l’attivazione del fattore FOXO3a è capace di contrastare la crescita cellulare. Questa proteina nucleare può essere attivata dalla proteina chinasi sensibile al digiuno ed alla deprivazione di glucosio, meglio conosciuta come AMPK-alfa. La AMPK attiva FOXO3a e un suo bersaglio trascrizionale, PUMA, una proteina che induce un fenomeno cellulare chiamato anoikis. Letteralmente significa “senza casa”, e consiste nel distacco delle cellule tumorali dal substrato proteico a cui appartengono all’origine, una sorte di disorientamento e perdita dell’identità cellulare. Le cellule normali o tumorali non sopportano una condizione del genere; questo, nel caso dei tumori ne sopprimere la crescita e la tendenza a dare metastasi. Più recentemente questo fenomeno è stato rilevato anche a carico di un altro temibile cancro: il melanoma.

Analisi genomiche condotte su cellule di melanoma hanno evidenziato che una iper-espressione del fattore FOXO3a rappresenta un fattore prognostico favorevole per questi pazienti. Se invece le cellule di melanoma perdono FOXO3a, vanno incontro a tutta una serie di alterazioni dell’espressione genica che li condurrà ad incentivare l’utilizzo del glucosio come fonte di energia. Lo stesso sembra verificarsi per altri tipi di tumore umano aggressivo, come il carcinoma ovarico e quello della prostata. Quindi la manipolazione del fattore FOXO3a potrà diventare una modalità di combattere selettivamente i tumori umani a rapida crescita dipendente dal glucosio. Non esistono ad oggi composti in grado di legarsi selettivamente a questa proteina, né come inibitore né attivatore. Una modalità molto più pratica sebbene indiretta di attivare FOXO3a sarebbe quella descritta sopra: attivare la proteina chinasi AMPK-alfa a monte di esso. Dato che questa proteina risente della carenza di glucosio o di un digiuno indotto o della presenza del farmaco metformina, la riduzione della quota di glucosio alimentare ai minimi necessari e l’utilizzo della metformina in campo oncologico sarebbe una strategia fattibile.

Sono già svariati i trials clinici che hanno dimostrato l’efficacia sia della deprivazione di carboidrati o del digiuno, che della metformina, nel contrastare la crescita di svariati tipi di cancro. Si tratta solamente di perfezionare la tecnica per garantire efficacia clinica.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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