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La malattia di Pompe (glicogenosi ereditaria)

Generalità

La glicogenosi di tipo II (GSDII, malattia di Pompe), con una variabilità di incidenza a seconda dell’etnia e della regione geografica, da 1:14.000 negli afroamericani a 1:100.000 negli individui di discendenza europea, è classificata per età di esordio, coinvolgimento degli organi, gravità e tasso di progressione:

Malattia di Pompe a esordio infantile (IOPD); nei bambini di età inferiore ai 12 mesi, le manifestazioni cliniche comprendono la cardiomiopatia, che può essere già evidente nell’utero. Tuttavia, l’esordio più tipico della malattia si verifica intorno ai 4 mesi. In questo caso i pazienti più frequentemente presentano ipotonia, debolezza muscolare che si manifesta in maniera generalizzata, e cardiomiopatia ipertrofica. Questi pazienti di solito hanno serie difficoltà a nutrirsi e respirare. Se non trattati con terapia enzimatica sostitutiva, i pazienti con IOPD di solito muoiono dopo due anni per ostruzione progressiva dell’efflusso ventricolare sinistro e insufficienza respiratoria.

La malattia di Pompe ad esordio tardivo (LOPD; compresi (a) gli individui con esordio prima dei 12 mesi senza cardiomiopatia e (b) tutti gli individui con esordio dopo i 12 mesi) è caratterizzata da debolezza muscolare prossimale e insufficienza respiratoria. Il coinvolgimento cardiaco clinicamente significativo è raro.

Eziologia

Il gene GAA sul cromosoma 17q25.3 sintetizza l’alfa-glucosidasi acida, che è un enzima lisosomiale che scinde i legami alfa-1,4 e alfa-1,6 del glicogeno lisosomiale. Le mutazioni in un tale gene ereditato in modo autosomico recessivo, portano a un mRNA instabile che si traduce in un prodotto carente o nullo. Alcune popolazioni potrebbero anche avere una particolare mutazione associata al loro gruppo etnico. Ad esempio la mutazione D654E è presente principalmente nei pazienti taiwanesi e cinesi, mentre R854Ter è presente negli individui di origine africana. Lo spettro mutazionale della GAA è molto eterogeneo, le varianti genetiche sono spesso “private”, riscontrabili solo in una singola famiglia o in una piccola popolazione. Queste varianti possono essere: (I) mutazioni puntiformi, che possono influenzare la funzionalità e la stabilità della proteina o il processo di splicing, (II) piccole e grandi delezioni e inserzioni. Causano la trascrizione di mRNA instabili con conseguenze su: sintesi proteica, modificazioni post-traduzionali, traffico lisosomiale e in natura proteolitica di GAA.

Le mutazioni missenso più comunemente riportate nel morbo di Parkinson si verificano nei residui di amminoacidi non esposti, causando un misfolding strutturale, quindi la PD può essere considerata una disfunzione del ripiegamento proteico. Nel 2002, è stato riportato che le varianti GAA erano raggruppate in tre regioni critiche del gene: l’esone 2, che contiene il codone di inizio; esone 10 e 11, che codificano per il sito catalitico; e l’esone 14, che codifica per una regione altamente conservata della proteina GAA. Tuttavia, diversi articoli hanno riportato mutazioni nell’intero gene. Il database delle varianti GAA della malattia di Pompe (http://www.pompevariantdatabase.nl/), il cui ultimo aggiornamento risale al giugno 2019, riporta 562 varianti GAA, tra queste, 422 sono associate a malattie e 140 sono considerate varianti genetiche di significato sconosciuto (GVUS). Inoltre, il database fornisce informazioni sulla gravità della variante.

Fisiopatologia

La malattia di Parkinson è causata da una carenza parziale o totale di alfa-glucosidasi acida (GAA), che induce l’accumulo di glicogeno. Il glicogeno è un polimero intracellulare di residui di glucosio legati da legami α 1→4 in catene lineari e rami collegati da legami α 1→6 in punti di diramazione. GAA è sintetizzato come precursore legato alla membrana, cataliticamente inattivo, con un peptide segnale ammino-terminale. Il precursore di GAA è sequestrato nel reticolo endoplasmatico dove è N-glicosilato, in sette siti di glicosilazione. La catena dello zucchero viene modificata nel complesso di Golgi e trasportata nei lisosomi, dove i terminali amminici e carbossilici vengono scissi in un processo graduale. La fosforilazione dei residui di mannosio induce il trasporto enzimatico ai lisosomi tramite il recettore del mannosio 6-fosfato, e in questo organello GAA idrolizza il legame glucosidico α 1→4 nel glicogeno a pH acido.

Il glicogeno è un’importante fonte di energia durante il digiuno, sostituita a stomaco pieno. Una complessa rete di enzimi e proteine ​​regolatrici controlla la sintesi e la degradazione del glicogeno. Il metabolismo del glicogeno è inoltre influenzato da mutazioni in geni codificanti enzimi non coinvolti nelle vie metaboliche classiche; questa condizione è indicata come “glicogenosi secondaria”. I depositi di glicogeno inducono un ampio spettro di manifestazioni cliniche a seconda del sito di stoccaggio. La carenza di attività GAA è responsabile dell’accumulo intra-lisosomiale di glicogeno in tutti i tessuti specialmente nel muscolo scheletrico e nel tessuto cardiaco; inoltre si osserva un aumento di materiale autofagico nelle fibre muscolari scheletriche. Il PD è stato il primo GSD collegato all’autofagia (autoalimentazione). L’autofagia è un processo catabolico evolutivo preservato che porta alla degradazione dei componenti intracellulari.

Il processo autofagico prende di mira i componenti citosolici intracellulari per la degradazione lisosomiale ed è importante per sostenere l’energia cellulare e l’omeostasi metabolica. L’autofagia induce la formazione di vescicole a doppia membrana, dette autofagosomi, che incorporano sostanze citoplasmatiche e quindi dopo la fusione con i lisosomi generano gli autofagolisosomi, in cui i carichi vengono degradati dagli enzimi lisosomiali. Il progressivo accumulo di glicogeno nei lisosomi è responsabile di un danneggiamento delle loro membrane, causando dispersione di materiale idrolitico nel citoplasma con compromissione delle unità contrattili muscolari. L’alterazione della via autofagica ha causato ulteriori danni alle cellule muscolari. Recentemente è stata descritta una forma specifica di autofagia del glicogeno chiamata glicofagia. Questo processo consiste nella degradazione del glicogeno cellulare nei vacuoli autofagici.

La glicofagia svolge un ruolo chiave nel mantenimento dell’omeostasi del glucosio ed è coinvolta nel sequestro del glicogeno, che viene successivamente degradato da GAA. La scomposizione del glicogeno mediata dai lisosomi innesca il rilascio di α-glucosio che può essere rapidamente utilizzato dalle cellule. È stato riportato che la compromissione dell’autofagia influisce sul traffico delle vescicole e inibisce la maturazione del GAA nella LOPD; quindi, la glicofagia è coinvolta nel processo patologico della LOPD. I dati della letteratura suggeriscono che questo meccanismo potrebbe essere un meccanismo protettivo che riduce l’accumulo di lisosomi ricchi di glicogeno nella IOPD. La modulazione della glicofagia potrebbe essere una nuova strategia terapeutica per la IOPD. Inoltre, l’omeostasi del calcio, lo stress ossidativo e le anomalie mitocondriali possono contribuire al danno tissutale che si verifica nel PD.

Studi di correlazione genotipo-fenotipo su pazienti con le stesse mutazioni GAA hanno mostrato diverse manifestazioni cliniche causate dall’interazione con altri fattori genetici e non genetici.

Anamnesi ed esame del paziente

Sono stati descritti due fenotipi, a esordio precoce (infantile, classico) e tardivo (non classico).

L’esordio precoce è caratterizzato dall’esibizione dei sintomi prima dell’età di 1 anno. Problemi comuni sono ipotonia/debolezza muscolare con conseguente ritardo motorio (96%), cardiomegalia (92%, comunemente cardiomiopatia ipertrofica), epatomegalia (90%), macroglossia (62%), scarsa alimentazione/incapacità di crescere (dal 53% al 57%); infezioni respiratorie o dispnea portano a insufficienza respiratoria, che è la causa più comune di morte in questa malattia. È stato anche associato alla perdita dell’udito.

I pazienti ad esordio tardivo manifestano comunemente sintomi nell’infanzia o oltre in maniera variabile, sebbene di solito come debolezza muscolare prossimale. La progressione dei sintomi è più lenta, ma alla fine porta a debolezza degli arti inferiori e insufficienza respiratoria a causa dell’affezione del diaframma. Non è comune trovare un coinvolgimento cardiaco. Tuttavia, un piccolo gruppo di adulti ha presentato segni di problemi arteriosi. Un indizio per diagnosticare questa malattia negli adolescenti o negli adulti sarebbe una storia di “goffaggine” durante l’esecuzione di attività fisiche.

Diagnosi differenziale

La diagnosi differenziale di esordio precoce comprende (le differenze sono scritte tra parentesi): atrofia muscolare spinale 1 (nessun coinvolgimento cardiaco), malattia di Danon (ereditarietà legata al cromosoma X). Per esordio tardivo: distrofia muscolare dei cingoli (nessuna affezione dei muscoli assiali), distrofia muscolare di Duchenne-Becker (ereditarietà legata all’X). Possono essere presi in considerazione altri disordini da accumulo di glicogeno; tuttavia, la differenza principale consiste in una mancanza di ipoglicemia in nella glicogenosi di tipo 2

Presentazione clinica

Sebbene le manifestazioni iniziali nella malattia di Pompe dalla tarda infanzia all’esordio nell’adolescenza non includano tipicamente complicanze cardiache, alcuni adulti con malattia a esordio tardivo hanno avuto arteriopatia, inclusa la dilatazione dell’aorta toracica ascendente. Da notare che l’ecocardiografia da sola (senza una misurazione specifica del diametro dell’aorta toracica) potrebbe non essere sufficiente per visualizzare questa complicanza. Inoltre, l’ectasia delle arterie basilare e carotide interna può essere associata a segni clinici, come attacchi ischemici transitori e paralisi del terzo nervo. La progressione del coinvolgimento dei muscoli scheletrici è più lenta che nelle forme infantili e alla fine coinvolge il diaframma ei muscoli respiratori accessori. Gli individui affetti spesso diventano utenti di sedie a rotelle a causa della debolezza degli arti inferiori. L’insufficienza respiratoria causa la maggiore morbilità e mortalità. Il sesso maschile, la gravità della debolezza dei muscoli scheletrici e la durata della malattia sono tutti fattori di rischio per l’insufficienza respiratoria grave.

La LOPD può presentarsi dalla prima decade fino alla settima decade di vita con progressiva debolezza muscolare prossimale che colpisce principalmente gli arti inferiori, come nella distrofia muscolare dei cingoli o nella polimiosite. Gli adulti affetti spesso descrivono sintomi che iniziano nell’infanzia e che hanno comportato difficoltà a praticare sport. Successivamente, l’affaticamento e la difficoltà di alzarsi da una posizione seduta, salire le scale e camminare richiedono cure mediche. In una coorte non trattata di individui con LOPD, l’età media alla diagnosi era di 38 anni, la sopravvivenza mediana dopo la diagnosi era di 27 anni e l’età media alla morte era di 55 anni (intervallo 23-77 anni). È stata stabilita l’evidenza di osteoporosi avanzata negli adulti con LOPD; mentre questo è probabilmente in gran parte secondario alla ridotta deambulazione, altri processi patologici non possono essere trascurati.

Valutazione

Per l’esordio precoce nelle aree in cui non è disponibile lo screening neonatale, il siero della creatina chinasi (CK) e gli oligosaccaridi urinari possono essere il primo passo. Un dosaggio dell’enzima alfa-glucosidasi acida può essere eseguito nel sangue intero o essiccato. Tuttavia, il gold test standard è l’analisi enzimatica di fibroblasti o muscoli in coltura, che potrebbe avere un’importante battuta d’arresto, poiché richiede un tempo più lungo per la consegna dei risultati. Si stima che livelli residui inferiori all’1% di attività siano collegati all’esordio infantile, mentre livelli residui superiori al 2%-40% siano collegati all’insorgenza tardiva. Tuttavia, la discriminazione deve essere presa in considerazione, poiché la metodologia dei fibroblasti in coltura è più accurata delle due. Il sequenziamento del gene dell’acido alfa-glucosidasi conferma la diagnosi. Un processo ponderato per ordinare il test dovrebbe essere preso in considerazione poiché ci sono popolazioni (vedi sopra) che trarrebbero beneficio dall’analisi della sequenza genica mirata piuttosto che dall’analisi completa della sequenza con delezione/duplicazione.

Studi elettrofisiologici

La miopatia può essere documentata mediante elettromiografia (EMG) in tutte le forme di malattia di Pompe, sebbene alcuni muscoli possano apparire normali. Negli adulti, può essere necessaria l’ago EMG dei muscoli paraspinali per dimostrare anomalie. Gli studi sulla velocità di conduzione nervosa sono normali sia per i nervi motori che sensoriali, in particolare al momento della diagnosi nella IOPD e nella LOPD. Tuttavia, in un bambino con IOPD è stata dimostrata una neuropatia assonale motoria in evoluzione.

Biopsia muscolare.

A differenza delle altre malattie da accumulo di glicogeno, anche la malattia di Pompe è una malattia da accumulo lisosomiale. Nella malattia di Pompe l’accumulo di glicogeno può essere osservato nei lisosomi delle cellule muscolari sotto forma di vacuoli di gravità variabile che si colorano positivamente con acido periodico-Schiff. Tuttavia, il 20%-30% degli individui con LOPD con parziale carenza documentata dell’enzima GAA potrebbe non mostrare questi cambiamenti muscolo-specifici. Inoltre, mentre l’evidenza istochimica dell’accumulo di glicogeno nei muscoli è di supporto a una malattia da accumulo di glicogeno, non è specifica per la malattia di Pompe.

Imaging

Quasi tutti i bambini affetti hanno cardiomegalia alla radiografia del torace. Inoltre, la valutazione dell’apparente riduzione del volume polmonare, delle aree di atelettasia e di qualsiasi liquido polmonare può essere utile per indirizzare altre terapie. La maggior parte dei neonati affetti ha ipertrofia ventricolare sinistra e molti hanno ipertrofia biventricolare all’ecografia.

Screening neonatale

Pochi paesi hanno adottato questo metodo preventivo. All’interno degli Stati Uniti, non viene eseguito universalmente, ma si stanno prendendo provvedimenti per farlo. La tecnica consiste nell’analisi enzimatica su macchie di sangue essiccato mediante spettrometria di massa. Il ragionamento per eseguirlo universalmente è che, sebbene diagnosticato precocemente, può migliorare notevolmente la prognosi. Ciò è particolarmente vero nell’esordio precoce, dove lo sviluppo cardiaco e motorio presenta notevoli risultati positivi quando l’ERT viene somministrato entro le prime due settimane di vita.

Trattamento medico e gestione

La terapia enzimatica sostitutiva (ERT) è attualmente il trattamento più affidabile. Il supporto respiratorio non è necessario con i pazienti che ricevono ERT prima dei sei mesi di età. Tuttavia, i pazienti con particolare resistenza delle fibre muscolari alla terapia, anticorpi contro ERT o negatività CRIM si dimostreranno dal lato prognostico sfavorevole. I pazienti con esordio tardivo hanno una prognosi complessivamente migliore, con i loro fattori principali che sono debolezza muscolare e insufficienza respiratoria. Su ERT, i pazienti hanno mostrato una risposta ottimale insieme a una maggiore qualità della vita. In entrambi i gruppi non sono stati effettuati studi a lungo termine, data la relativa novità dell’ERT. I pazienti che si troveranno in situazioni di stress, come la gravidanza o l’intervento chirurgico, devono essere attentamente monitorati con sorveglianza cardiaca e respiratoria. Sono in corso anche nuove terapie, con terapia genica a base di adenovirus per migliorare lo stato respiratorio e ridurre la necessità di assistenza ventilatoria

Myozyme® (alglucosidasi alfa) è stato approvato dalla FDA nel 2006 per la malattia di Pompe a esordio infantile IOPD. Lumizyme® è stato approvato dalla FDA nel 2010 per l’uso in soggetti di età superiore agli otto anni affetti da LOPD. Le restrizioni di età su Lumizyme sono state rimosse nel 2014. Myozyme® e Lumizyme® vengono somministrati mediante infusione endovenosa lenta a 20-40 mg/kg/dose ogni due settimane. Molte persone sono ora trattate con la dose più alta. Fornendo un enzima analogo, l’accumulo di glicogeno lisosomiale nel muscolo cardiaco e scheletrico viene attivamente ridotto, sebbene la tempistica della diagnosi sia il principale fattore determinante per la risposta al trattamento. Lo stato di CRIM (materiale immunologico cross-reattivo) deve essere determinato prima o durante le prime somministrazioni di ERT. Il test CRIM è importante poiché i pazienti che sviluppano anticorpi contro l’enzima fornito possono avere un effetto ridotto. Sono stati creati diversi protocolli per ridurre questa risposta, che può consistere in antistaminici, steroidi e altri immunomodulatori. Dosaggio per ERT nelle sue forme commerciali, che vanno da 20 a 40 mg/kg/dose ogni due settimane.

Lo scorso 6 agosto la FDA americana ha approvato Nexviazyme (avalglucosidase alfa-ngpt), una terapia enzimatica sostitutiva per infusione endovenosa per il trattamento di pazienti di età pari o superiore a 1 anno con malattia di Pompe ad esordio tardivo. Nexviazyme aiuta a ridurre l’accumulo di glicogeno che si verifica nella malattia. La sua efficacia è stata dimostrata in uno studio su 100 pazienti randomizzati a prendere Nexviazyme o un’altra terapia enzimatica sostitutiva approvata dalla FDA per la malattia di Pompe. Il trattamento con Nexviazyme ha migliorato la funzione polmonare simile al miglioramento osservato con l’altra terapia. Gli effetti collaterali più comuni includevano mal di testa, affaticamento, diarrea, nausea, dolori articolari, vertigini, dolori muscolari, prurito, vomito, eritema cutaneo o orticaria e parestesia. Le reazioni gravi includevano reazioni di ipersensibilità come anafilassi e reazioni associate all’infusione, inclusi distress respiratorio, brividi e febbre. La FDA ha concesso a questa domanda le designazioni Fast Track, Priority Review e Breakthrough Therapy. Nexviazyme ha anche ricevuto una designazione di farmaco orfano, che fornisce incentivi per assistere e incoraggiare lo sviluppo di farmaci per le malattie rare. La FDA ha concesso l’approvazione di Nexviazyme a Genzyme Corporation.

Tentativi di terapia genica

Una possibile alternativa all’ERT è la terapia genica; poiché il morbo di Parkinson è una malattia monogenica, è un bersaglio ideale per le strategie di sostituzione genica. La terapia genica in vivo consiste nella somministrazione di un vettore di consegna genica, virale o non virale, direttamente nelle cellule del paziente. La terapia genica è attualmente in fase di sviluppo per il trattamento delle malattie genetiche. Ad oggi, gli studi che utilizzano virus adeno-associati (AAV) e retrovirus hanno dimostrato la fattibilità della terapia genica per il PD. I vettori AAV sono stati somministrati nel flusso sanguigno per colpire, indirettamente, il muscolo, il fegato o più tessuti. I vettori AAV possono anche essere iniettati direttamente nel muscolo o nei ventricoli cerebrali per colpire il sistema nervoso centrale. Recentemente, la produzione di vettori AAV su larga scala ei risultati positivi riportati negli studi preclinici sulla somministrazione di AAV nelle malattie neuromuscolari hanno incoraggiato lo studio dei vettori AAV contenenti cassette di espressione muscolo-specifiche per il transgene GAA.

I risultati hanno mostrato un’efficace eliminazione dell’accumulo di glicogeno nei muscoli e il miglioramento delle funzioni muscolari e cardiache e respiratorie. Una limitazione della via sistemica ai muscoli bersaglio è l’uso di alte dosi di vettore. Inoltre, l’espressione muscolare specifica di GAA può aumentare il rischio di sviluppare anticorpi anti-GAA causando una possibile immunotossicità. Un’altra strategia per sviluppare la terapia genica per il PD consiste nell’espressione stabile di GAA nel fegato. È stato dimostrato che il trasferimento di GAA adenovirale media la correzione incrociata nei muscoli scheletrici. La principale limitazione di questo approccio per il PD è che il trasferimento genico epatico non persiste a lungo termine

La logica dell’esercizio fisico

L’attivazione delle cellule staminali muscolari e l’aumento del loro numero dopo l’esercizio di resistenza sono ben documentati e si verificano anche dopo un singolo periodo di esercizio. È stato scoperto che diversi fattori del programma di esercizi influenzano la risposta delle cellule satellite, inclusa la modalità di esercizio, ovvero resistenza contro resistenza, intensità dell’esercizio, durata del programma, età e sesso dei soggetti. I programmi di esercizio vengono utilizzati e sembrano ben tollerati per i pazienti con vari tipi di malattie neuromuscolari, tra cui DMD, distrofia muscolare di Becker (BMD), miastenia gravis e distrofia miotonica. Gli effetti benefici dell’esercizio sono stati osservati anche in pazienti con miopatie metaboliche, comprese le malattie da accumulo di glicogeno.

I programmi di esercizio per tali pazienti dovrebbero probabilmente ridurre al minimo l’inclusione di contrazioni eccentriche allungate, che producono maggiori interruzioni del sarcolemma. Va notato che le contrazioni eccentriche, ma non concentriche, sono associate a un’efficace risposta mediata da dalle cellule satelliti. Tali preoccupazioni non sono così rilevanti per i pazienti con malattia di Pompe a causa della mancanza di fragilità delle fibre. Un’altra preoccupazione è l’immobilità dei pazienti in stadio più avanzato che può impedire la partecipazione a programmi di esercizi intensivi. Ecco perché si sta indagando di usare sostanze che inducano uno stato simile al post-esercizio fisico. Ad esempio, attivatori della proteina chinasi AMPK-alfa (AICAR, metformina) e del recettore nucleare PPAR-gamma (tesaglitazar, pioglitazone, rosiglitazone e persino la genisteina), inducono no stato simile all’esercizio fisico negli animali da esperimento e stimolano le cellule satelliti muscolari a rigenerarsi.

Prevenzione delle complicanze secondarie

Il trattamento delle diverse complicanze dovrebbe essere adattato in modo particolare a ciascun caso. I pazienti cardiopatici devono inizialmente evitare la digossina o gli inotropi poiché possono peggiorare lo stato di efflusso del ventricolo sinistro. La debolezza muscolare trae grande beneficio dalla terapia fisica, principalmente per evitare le contratture del cingolo pelvico, che possono richiedere una gestione chirurgica. La logopedia e la deglutizione, CPAP e BiPAP sono spesso necessarie nei pazienti con fenotipo a esordio tardivo. Le infezioni devono essere gestite in modo aggressivo con antibiotici ad ampio spettro e le vaccinazioni devono essere mantenute aggiornate; ad esempio, i pazienti ei membri della famiglia dovrebbero ricevere vaccinazioni antinfluenzali annuali. La profilassi del virus respiratorio sinciziale (RSV) (palivizumab) deve essere somministrata nei primi due anni di vita.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD; specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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