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La specializzazione delle varianti: come il coronavirus predilige perfezionare l’entrata cellulare

A oltre un anno e mezzo dall’inizio della pandemia, non siamo ancora completamente consapevoli del motivo esatto per cui esiste una trasmissibilità così elevata di SARS-CoV-2, l’agente eziologico della malattia COVID-19. Inoltre, la presentazione clinica di un’infezione può variare notevolmente tra gli individui indipendentemente da diversi fattori di rischio riconosciuti. La ricombinazione genetica attraverso i confini delle specie ospiti è una delle caratteristiche chiave di SARS-CoV-2. Di conseguenza, il genoma di questo virus ospita firme che denotano molteplici eventi di ricombinazione, presumibilmente incorporando specie molteplici e vaste regioni geografiche. Quindi, le analisi dei polimorfismi a singolo nucleotide sono particolarmente utili per svelare genomi fortemente mutati e comprendere i modelli di cambiamento virale. Più specificamente, i modelli di relazione tra i polimorfismi a singolo nucleotide e le loro conseguenze possono essere previsti dalla genotipizzazione, dal monitoraggio della trasmissione e dall’analisi bioinformatica delle proteine.

Di conseguenza, poiché la conoscenza comune delle vie di segnalazione SARS-CoV-2, del funzionamento delle proteine, nonché dell’interazione delle proteine ​​con le cellule e altre proteine, continua ad accumularsi rapidamente a causa della sua novità, è urgente esplorare il SARS-CoV -2 cambi. Questo è stato recentemente perseguito dai ricercatori della società di software Quantori di Cambridge (USA) e del Centro di Ricerca sulla Salute Mentale di Mosca, poiché affermano che la chiave per comprendere il successo globale di SARS-CoV-2 è nascosta nel suo genoma. Questo gruppo di ricerca ha analizzato 329.942 record SARS-CoV-2 ottenuti dal database GISAID, che è il database accessibile al pubblico più completo al mondo in cui sono archiviati sia i dati di sequenza dell’influenza che (dall’inizio della pandemia) SARS-CoV-2. Il team ha affrontato la qualità dei record caricati nel suddetto database, la distribuzione di genere, la conservazione dei geni, i polimorfismi a singolo nucleotide, i cluster, le inserzioni e le delezioni e una matrice di coefficienti di correlazione.

Le coordinate genomiche sono state acquisite dall’Università della California Santa Cruz Genome Browser, un visualizzatore grafico open source basato sul web per visualizzare le sequenze del genoma e le loro annotazioni. Inoltre, sono stati eseguiti allineamenti di sequenza per ogni gene separatamente. Questo studio ha dimostrato che le mutazioni che si verificano con alta frequenza (cioè >0,3%) non sono abbondanti e rappresentano 155 cambiamenti quando sono interessati tutti i geni. Inoltre, molte mutazioni hanno ospitato cambiamenti concomitanti che potrebbero alterare le conseguenze per il virus o un ospite umano. Un avvertimento importante è che la maggior parte dei dati proviene dall’Inghilterra, il che si traduce in una distorsione complessiva dei dati verso le statistiche del Regno Unito. Tuttavia, era ancora visibile che due cluster fossero formati da mutazioni trovate in campioni caricati principalmente da Australia e Danimarca, indicando un potenziale emergere di varianti SARS-CoV-2 “australiane” o “danesi”.

Inoltre, l’analisi della conservazione ha individuato i geni ORF6 ed E come possibili bersagli terapeutici o vaccinali a causa della loro elevata conservazione. Esiste anche la possibilità dell’esistenza di un sottotipo di una variante B.1.1.7, precedentemente nota come variante inglese. Nonostante l’accumulo quotidiano di una vasta quantità di conoscenze, le conseguenze esatte di molte mutazioni virali sono finora sconosciute. Tuttavia, l’abbondanza di mutazioni concomitanti spinge gli esperti a perseguire ulteriori ricerche sul loro significato e sul potenziale di creazione di nuove varianti. E come scenario sembra il più probabile, dato che un altro studio sembra provare che mano a mano che il coronavirus progredisce con le varianti, diventa sempre più efficiente nell’ottimizzare il famoso sito di clivaggio furin sulla proteina spike di ingresso. La proteina spike comprende due subunità: la subunità S1 con il dominio di legame al recettore (RBD) che la aiuta a legarsi all’ACE2 sulla superficie cellulare dell’ospite; e la subunità S2 che aiuta nella fusione della membrana cellulare e della membrana virale.

Per fondersi con la cellula ospite, la proteina S deve essere scissa dalle proteasi cellulari nei siti S1/S2 e S2′. Il sito S1/S2 è costituito da un motivo furinico multibasico che può essere processato dalle furin proteasi o dalle serina-proteasi transmembrana.  In questo studio, i ricercatori hanno caratterizzato i polimorfismi degli spike di SARS-CoV-2 sia in vitro che in vivo al fine di comprendere la patogenicità, la trasmissibilità e l’idoneità virali. I risultati hanno mostrato che la variante H655Y (polimorfismo) aveva un vantaggio di crescita nelle linee cellulari sia umane che di scimmia. Pertanto, si può confermare che la sola mutazione H655Y ha portato a una maggiore crescita ea una replicazione più elevata. Inoltre, è stato osservato anche nel modello del criceto che la sua efficienza era molto superiore a quella dei suoi antenati. Per quanto riguarda il sito di scissione della furina, sono state trovate quantità maggiori di scissione in questo sito nel caso delle varianti alfa, delta e kappa. Sebbene la variante beta non contenesse un cambiamento nel sito di scissione della furina, conteneva invece un cambiamento nel residuo 701.

Gli autori hanno concluso che il polimorfismo H655Y della proteina spike era una causa significativa della trasmissione e dell’infezione da SARS-CoV-2.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Zelenova M et al. bioRxiv 2021 Aug 8:454929.

Aydillo T et. al. bioRxiv 2021 Aug 5:455290.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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