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Nuove speranze per la fenilchetonuria: allo studio un RNA che regola il suo enzima

La fenilchetonuria e la sua variante più lieve iper-fenilalaninemia (HPA), sono disordini metabolici ereditari caratterizzati dall’incapacità di convertire l’aminoacido fenilalanina in tirosina. Queste condizioni colpiscono circa 1 bambino su 10.000, la maggior parte dei quali ha mutazioni nel gene PAH. La PKU non trattata può portare a danni cerebrali, disabilità intellettive, convulsioni e disturbi comportamentali o psichiatrici. Tuttavia, gli unici trattamenti disponibili sono una dieta ipoproteica e/o l’integrazione con BH4, un cofattore PAH. I ricercatori dell’MD Anderson Cancer Center dell’Università del Texas hanno ora scoperto un nuovo fattore critico nella regolazione del metabolismo della fenilalanina e, quindi, nella prevenzione della fenilchetonuria (PKU), una malattia metabolica ereditaria. La ricerca suggerisce anche una possibile strada per nuovi trattamenti che potrebbero essere efficaci per alcuni pazienti con PKU. Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Science, dimostra che il lungo RNA non codificante HULC (lncRNA) regola direttamente l’enzima metabolico fenilalanina idrossilasi (PAH).

La perdita dell’lncRNA ha provocato un eccesso di fenilalanina e i sintomi consistono nella PKU nei sistemi modello, mentre l’applicazione di imitazioni sintetiche dell’HULC ha ripristinato l’attività della PAH e abbassato i livelli di fenilalanina. Gli RNA lunghi non codificanti sono una forma di RNA che non codifica per una proteina, ma svolge invece una varietà di ruoli regolatori all’interno della cellula. Interessati a identificare lncRNA con importanti funzioni biologiche, i ricercatori hanno iniziato questo studio profilando gli lncRNA espressi in vari organi, sia nella prima infanzia che nell’età adulta. Hanno scoperto che l’HULC e la sua coppia equivalente murino erano altamente espressi nel fegato adulto. Ipotizzando che questo lncRNA possa agire come soppressore del tumore, i ricercatori hanno eliminato geneticamente Pair in modelli murini. Tuttavia, invece di sviluppare il cancro al fegato, i knockout della coppia hanno invece sviluppato sintomi metabolici coerenti con la PKU. Dopo ulteriori esami, i ricercatori hanno confermato che i knockout di coppia avevano livelli eccessivi di fenilalanina.

Studi biochimici hanno dimostrato che sia Pair che HULC si legano direttamente all’enzima PAH, migliorando la sua capacità di convertire la fenilalanina in tirosina. La fenilalanina idrossilasi è nota da tempo per essere regolata da fattori allosterici, ma gli scienziati non sapevano quali fossero questi fattori fino ad ora. Si tratta della prima identificazione di un fattore non substrato che regola la PAH. I mimici sintetici di HULC sono stati in grado di ripristinare parzialmente l’attività enzimatica in 13 dei 17 diversi mutanti PAH in vitro, che rappresentano alcune delle mutazioni più frequenti osservate nella PKU. I mimici dell’lncRNA utilizzati nello studio sono nucleotidi sintetici progettati per essere più stabili e ospitare il fegato per colpire la PAH. Per studiare ulteriormente questo approccio come possibile strategia di trattamento, i ricercatori hanno creato un modello murino di PKU, portatore della mutazione più comunemente riscontrata nella PAH. Il mimo HULC ha migliorato il metabolismo della fenilalanina, come evidenziato da una riduzione sostenuta dei livelli di fenilalanina.

Sulla base di questi risultati, i ricercatori prevedono che i mimi HULC possono essere una strategia utile nel trattamento di pazienti con mutazioni sia nell’lncRNA che nell’enzima PAH. Meccanicisticamente, HULC ha modulato le attività enzimatiche della PAH facilitando le interazioni PAH-substrato e PAH-cofattore. In collaborazione con esperti del Centro di riferimento per gli errori congeniti del metabolismo dell’Ospedale universitario di Nancy (Nancy, Francia), il team sta lavorando per determinare la prevalenza delle mutazioni HULC nei pazienti con PKU come possibile causa alternativa della malattia. Il team sta anche portando avanti ulteriori studi di laboratorio per far avanzare i mimi HULC verso futuri studi clinici per valutare la sicurezza e l’efficacia. Sarebbe una conquista eccezionale, considerato che le diete ipoproteiche, le formulazioni dedicate ed il cofattore BH4 venduto come integratore, hanno prezzi esorbitanti a cui tutti non possono accedere. Per ulteriori informazioni, questo sito (si cerchi per keyword) ha pubblicato altri articoli sulla fenilchetonuria e la sua gestione sia terapeutica che alimentare.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Li Y, Zan T et al. Science 2021 Aug 6; 373(6555):662-673.

Muntau AC et al. Orphanet J Rare Dis. 2021 Aug 3; 16(1):341.

Daly A, Högler W et al. Nutrients. 2021 Jun 17; 13(6):2075. 

Ilgaz F, Marsaux C et al. Nutrients. 2021 Mar 23; 13(3):1040.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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