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Istamina: l’anello mancante che collega l’infiammazione alla depressione e all’obesità?

L’infiammazione innesca il rilascio di istamina nel corpo. Ciò aumenta il flusso sanguigno alle aree colpite per inondarle di cellule immunitarie. Mentre questi effetti aiutano il corpo a combattere le infezioni, sia l’infiammazione a lungo termine che quella acuta sono sempre più legate alla depressione da prove quotidiane. L’infiammazione accompagna le infezioni ma può anche essere causata da stress, reazioni allergiche e una serie di malattie croniche come diabete, obesità, cancro e malattie neurodegenerative. L’infiammazione potrebbe svolgere un ruolo enorme nella depressione e ci sono già prove evidenti che i pazienti con depressione e infiammazione grave sono quelli che più probabilmente non rispondono agli antidepressivi. Secondo una nuova ricerca sui topi, l’infiammazione corporea riduce i livelli di una “molecola del benessere” e la capacità degli antidepressivi di aumentarli. I risultati, dei ricercatori dell’Imperial College di Londra e dell’Università della Carolina del Sud, aggiungono prove crescenti che l’infiammazione e il conseguente rilascio della molecola istamina influiscono su una molecola chiave responsabile dell’umore nel cervello: la serotonina.

Se replicati negli esseri umani, i risultati – che identificano l’istamina come una “nuova molecola di interesse” nella depressione – potrebbero aprire nuove strade per il trattamento della depressione, che è il problema di salute mentale più comune in tutto il mondo. La serotonina, spesso definita la “molecola del benessere”, è un obiettivo chiave per i farmaci che combattono la depressione. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) comunemente prescritti inibiscono il riassorbimento della serotonina nel cervello, permettendole di circolare più a lungo e migliorare l’umore. Tuttavia, sebbene gli SSRI portino sollievo a molti che li assumono, un numero crescente di individui è resistente ai loro effetti. I ricercatori pensano che una ragione di ciò potrebbe risiedere nelle interazioni specifiche tra messaggeri chimici o neurotrasmettitori, tra cui serotonina e istamina. Con questo in mente, i ricercatori hanno deciso di indagare sulla relazione tra istamina, serotonina e SSRI. Hanno creato microelettrodi per la misurazione della serotonina e li hanno inseriti nell’ippocampo del cervello di topi vivi, un’area nota per regolare l’umore.

La tecnica, nota come voltammetria ciclica a scansione rapida (FSCV), ha permesso loro di misurare i livelli di serotonina nel cervello in tempo reale senza danneggiare il cervello. Dopo aver posizionato i microelettrodi, hanno iniettato a metà dei topi il lipopolisaccaride (LPS), una tossina infiammatoria di origine batterica, e a metà dei topi una soluzione salina come controllo. I livelli di serotonina nel cervello sono diminuiti entro pochi minuti dall’iniezione di LPS, mentre sono rimasti gli stessi nei topi di controllo, dimostrando quanto velocemente le risposte infiammatorie nel corpo si traducano nel cervello e influenzino la serotonina. LPS non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica protettiva e quindi non potrebbe aver causato direttamente questo calo. A un ulteriore esame hanno scoperto che l’istamina nel cervello è stata innescata dalla risposta infiammatoria e ha inibito direttamente il rilascio di serotonina, legandosi a recettori inibitori sui neuroni della serotonina. Questi recettori inibitori sono presenti anche sui neuroni della serotonina umani, quindi questo effetto potrebbe tradursi nelle persone.

Per contrastare questo, i ricercatori hanno somministrato SSRI ai topi, ma erano molto meno in grado di aumentare i livelli di serotonina rispetto ai topi di controllo. Hanno ipotizzato che questo sia dovuto al fatto che gli SSRI hanno aumentato direttamente la quantità di istamina nel cervello, annullando la sua azione di potenziamento della serotonina. I ricercatori hanno quindi somministrato farmaci che riducono l’istamina insieme agli SSRI per contrastare gli effetti inibitori dell’istamina e hanno visto i livelli di serotonina risalire ai livelli di controllo. Ciò sembra confermare la teoria secondo cui l’istamina smorza direttamente il rilascio di serotonina nel cervello del topo. Questi farmaci che riducono l’istamina causano una riduzione dell’istamina in tutto il corpo e sono distinti dagli antistaminici presi per le allergie, che bloccano gli effetti dell’istamina sui neuroni. I ricercatori affermano che i risultati aprono nuove strade per esplorare l’istamina come agente causale della depressione, incluso lo sviluppo potenziale di nuovi farmaci che riducono l’istamina nel cervello. Poiché il lavoro è stato svolto sugli animali, saranno necessarie ulteriori ricerche per sapere se i concetti si traducono nell’uomo.

Tuttavia, attualmente non è possibile utilizzare microelettrodi per effettuare misurazioni simili nel cervello umano, quindi i ricercatori stanno ora cercando altri modi per ottenere un’istantanea del cervello osservando altri organi che utilizzano serotonina e istamina, come l’intestino. Il dolore, che accompagna l’infiammazione, può anche modificare i livelli dei neurotrasmettitori, ma ricerche precedenti mostrano che in modelli simili questi cambiamenti durano pochi minuti, mentre il calo di serotonina mostrato in questa ricerca è durato molto più a lungo, escludendo il dolore come motivo della diminuzione della serotonina. Questa ricerca è solo parte di un lavoro più esteso che il professor Hashemi sta eseguendo con i suoi collaboratori per integrare il ruolo dell’istamina nella depressione anche in contesti dove la neurochimica gioca un ruolo non indifferente, come l’obesità. Gli studi clinici indicano che gli individui obesi hanno un aumentato rischio di sviluppare malattie depressive concomitanti e che questi pazienti hanno una risposta ridotta agli antidepressivi, compresi gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).

L’obesità, una condizione di lieve infiammazione cronica inclusa la neuro-infiammazione indotta dall’obesità stessa, si propone di contribuire alla diminuzione delle concentrazioni sinaptiche di neurotrasmettitori come la serotonina, diminuendo la sua sintesi nel nucleo del rafe dorsale (DRN) e/o influenzando la sua ricaptazione in regioni bersaglio come l’ippocampo. Saggi biochimici e comportamentali eseguiti dal team multidisciplinare del professor Hashemi, hanno rivelato che una dieta ricca di grassi ha prodotto nei ratti un fenotipo simile all’obesità e alla depressione e che questi cambiamenti sono stati contrassegnati da aumenti delle citochine infiammatorie chiave nell’ippocampo. In tempo reale utilizzando la tecnica FSCV citata sopra, gli scienziati osservato cambiamenti nei livelli basali di serotonina ippocampale; tuttavia le risposte all’escitalopram (farmaco antidepressivo) erano più compromesse nell’ippocampo dei ratti obesi rispetto ai ratti resistenti alla dieta o quelli normali. Ulteriori studi hanno indicato che queste variazioni neurochimiche potrebbero essere spiegate dall’aumento dell’espressione del trasportatore della serotonina (SERT) nell’ippocampo, per colpa dell’elevata neuro-infiammazione.

Secondo il professor Hashemi, l’istamina potrebbe essere o il nuovo membro delle bioammine coinvolte nella depressione o l’anello mancante che giustifica la comparsa di depressione nelle condizioni mediche croniche come obesità, diabete e chissà cos’altro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Hersey M et al. Brain Behav Immun 2021 Aug; 96:63-72.

Holmes J et al. Anal Chem. 2021 Aug; 93(31):10762-771.

Hersey M et al. J Neurosci 2021 Jul 28; 41(30):6564-577.

Hersey M, Hashemi P et al. Eur J Neurosci. 2021 Jul 15.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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