La policitemia vera

Generalità

La policitemia vera (PV) è una malattia neoplastica mieloproliferativa che coinvolge la produzione incontrollata di globuli rossi con conseguente aumento della massa di globuli rossi. C’è spesso una stimolazione concomitante dei lignaggi mieloide e megacariocitario, che porta ad un aumento della produzione di globuli bianchi e piastrine. L’attuale comprensione della fisiopatologia comporta una maggiore sensibilità ai fattori di crescita a causa di un clone di cellule ematopoietiche anormali. Segni e sintomi, inclusi mal di testa, vertigini, claudicatio, trombosi, sono una conseguenza dell’aumento della viscosità del sangue. La policitemia vera può colpire tutti i gruppi etnici senza predilezione per il sesso, sebbene ci siano leggermente più casi negli uomini che nelle donne. Può verificarsi in tutte le fasce d’età, ma l’età media della diagnosi è di 60 anni. La policitemia colpisce in media 1 persona per milione negli Stati Uniti o in Europa, mentre ci sono meno incidenze in Giappone.

Eziologia e fisiopatologia

L’eziologia del processo patologico sembra essere la proliferazione neoplastica dovuta a difetti cromosomiali o genici. Le anomalie citogenetiche possono essere rilevate nel 14-20% dei pazienti al momento della diagnosi iniziale di policitemia, con del(20q), + 8, + 9 e + 1q come le più comunemente riportate. C’è un difetto di segnalazione che porta a una risposta anormale ai fattori di crescita e la linea clonale anormale interferisce con la normale proliferazione del lignaggio. Il gene Janus chinasi-2 (JAK2) coinvolto nella segnalazione intracellulare è mutato nel 90% dei casi di policitemia vera. Gli studi citogenetici mostrano la presenza di un cariotipo anomalo nelle cellule progenitrici ematopoietiche in circa il 34% dei pazienti con PV. Al momento della diagnosi, il 20% dei pazienti presenta anomalie citogenetiche, che aumentano fino a oltre l’80% per quelli con più di 10 anni di follow-up. La policitemia JAK2V617F-negativa si verifica nell’1-3% dei pazienti e coinvolge principalmente l’esone 12 di JAK2. Per quanto riguarda il carico dell’allele V617F, nei pazienti MPN, è correlato sia alle caratteristiche ematologiche che alle caratteristiche cliniche.

In particolare nella PV, l’omozigosi JAK2V617F sembra essere associata a eritropoiesi e mielopoiesi stimolate, conta piastrinica inferiore, maggiore incidenza di splenomegalia, e una maggiore proporzione di pazienti che richiedono terapia citoriduttiva, nonché con una maggiore incidenza di prurito. Al contrario, il tasso di trombosi maggiori non è aumentato nei pazienti omozigoti con PV rispetto ai soggetti eterozigoti. Più recentemente, sono state identificate altre varianti JAK2, con JAK2V625F e JAK2F556V che sono mutazioni con guadagno di funzione. Una rara mutazione del recettore dell’eritropoietina (EPO) può imitare la presentazione di base del PV, compreso l’aumento della massa eritrocitaria e la diminuzione dell’EPO. Tuttavia, il meccanismo è un recettore ipersensibile all’EPO piuttosto che l’indipendenza dall’EPO. L’attivazione aberrante di JAK2 porta alla segnalazione tramite il recettore senza stimolazione di citochine e all’iperattivazione di diverse vie di segnalazione a valle, comprese le vie JAK2/STAT5, RAS/MAPK/ERK e PI3K. Oltre a STAT5, anche STAT3 è attivato, con la fosforilazione di STAT3 e STAT5 che si è dimostrata uniformemente aumentata nella policitemia, in contrasto con la trombocitosi essenziale e la mielofibrosi.

Il midollo osseo dei pazienti con policitemia vera (PV) contiene cellule staminali normali e contiene cellule staminali clonali anormali che sopprimono la normale crescita e maturazione delle cellule staminali. La causa della panmielosi è la proliferazione neoplastica non regolata. La mutazione della chinasi JAK2 probabilmente porta agli squilibri di segnalazione che causano PV. Una sostituzione da valina a fenilalanina in posizione 617 del gene JAK2, o JAK2V617F, porta a recettori per citochine costitutivamente attivi. Questa mutazione è osservata in oltre il 90% dei pazienti con PV e nel 50-60% della mielofibrosi primaria e nel 50% della trombocitemia essenziale. Questo processo porta ad un aumento della produzione di globuli rossi e piastrine con associate complicazioni di trombosi e sanguinamento.

Istopatologia

I risultati dello striscio di sangue periferico possono essere diversi in base allo stadio della malattia. Nella pre-policitemia e nella policitemia conclamata si osservano globuli rossi normocromici e normocitici. Un pattern ipocromico e microcitico può accompagnare una concomitante carenza di ferro. Anche le piastrine e i globuli bianchi possono essere elevati. La leucocitosi, prevalentemente con neutrofili, può essere osservata senza attività blastica. La mielofibrosi (sclerosi midollare) si sviluppa con globuli rossi a goccia, di varia forma o nucleati circolanti nella fase post-policitemica. Il campionamento del midollo osseo mostra tipicamente ipercellularità con proliferazione diffusa. Ancora una volta, l’istopatologia dipende dallo stadio della malattia. L’eritrocitosi si osserva con pre-policitemia, aumento della massa eritrocitaria nella policitemia conclamata e aumento della deposizione di reticolina nella post-policitemia con fibrosi, produzione inefficace ed emopoiesi extramidollare.

Sintomatologia clinica

I sintomi della policitemia vera sono correlati a iperviscosità e trombosi, compromettendo l’apporto di ossigeno. I disturbi fisici possono includere affaticamento, mal di testa, vertigini, tinnito, alterazioni della vista, insonnia, claudicatio, prurito, gastrite e sazietà precoce. Il prurito acquagenico, che si verifica durante o dopo una doccia calda, è un disturbo presente nel 40% dei pazienti. Il meccanismo è probabilmente dovuto alla degranulazione dei mastociti e dei basofili, che causa un aumento dell’istamina. In uno studio del 2013 con 1545 pazienti, il prurito era associato a una migliore sopravvivenza. I pazienti possono mostrare una pletora e arrossamento del viso e dei palmi, iniezione congiuntivale ed escoriazioni cutanee da prurito all’esame obiettivo. Spesso si osservano anche ingrandimento della milza (splenomegalia) o del fegato (epatomegalia).

L’eritromelalgia è un dolore bruciante alle mani e ai piedi con eritema o pallore. Questo può essere visto nella PV o nella trombocitemia essenziale e risponde bene all’aspirina a basse dosi. Emorragie e complicanze trombotiche si osservano ciascuna nell’1% dei pazienti. Gli eventi di sanguinamento possono includere epistassi, sanguinamento gengivale e sanguinamento gastrointestinale. Gli eventi trombotici possono includere trombosi venosa profonda, embolia polmonare, sindrome di Budd-Chiari, trombosi venosa addominale, ictus e trombosi arteriosa. La sazietà precoce si verifica a causa del riempimento gastrico alterato a causa della splenomegalia. Il disagio gastrointestinale e l’ulcera peptica sono comuni, probabilmente a causa dell’aumento del rilascio di istamina dai basofili e dell’aumento della viscosità nell’afflusso di sangue gastrointestinale.

Diagnosi clinica e differenziale

La policitemia vera primaria deve dimostrare un aumento della produzione in tutte e tre le linee cellulari per fare la diagnosi. L’aumento della massa dei globuli rossi da solo non è sufficiente per la diagnosi perché altre condizioni come l’ipossia cronica e i tumori che secernono eritropoietina possono portare alla policitemia. La policitemia secondaria (da ipossia o fumo) è molto più comune della PV primaria e deve essere esclusa prima che possa essere fatta la diagnosi di PV primaria. La granulocitosi isolata può verificarsi a causa di infezioni o reazioni leucemoidi. La sola trombocitosi può derivare da sanguinamento o carenza di ferro.

Le analisi citogenetiche sono il passo successivo. Se l’analisi molecolare di JAK2V617F è negativa, è indicata l’analisi per le mutazioni nell’esone 12, come N542-E543del, E543-D544del e K539L, poiché le mutazioni nell’esone 12 di JAK2 sono responsabili della maggior parte dei restanti pazienti con PV JAK2V617F-negativi. La tecnica della PCR digitale (dPCR) è sempre più utilizzata poiché consente la quantificazione assoluta della variante JAK2V617F senza la necessità di utilizzare preventivamente una curva standard. Per la rilevazione di altre varianti JAK2, viene spesso impiegato il sequenziamento Sanger del DNA genomico, sebbene possa mancare mutazioni con frequenze alleliche inferiori al 10-20%.

Le diagnosi differenziali da considerare includono: trombocitemia essenziale, leucemia mieloide cronica, metaplasia mieloide agnogena, mielofibrosi primaria e policitemia secondaria.

Possibili complicanze

La trombosi è una delle principali complicanze della policitemia vera (PV) e le attuali raccomandazioni terapeutiche mirano a ridurre al minimo questi rischi. Nel contesto di un primo evento trombotico, si raccomanda una dose appropriata e una durata della terapia anticoagulante. Attualmente non ci sono differenze nelle raccomandazioni di trattamento per i pazienti con PV sottostante. Il sanguinamento è un’altra complicanza comune del processo patologico, ma il sanguinamento maggiore è raro. Il rischio di sanguinamento aumenta con trombocitosi grave e aspirina ad alte dosi (più di 100 mg/die) o anticoagulanti. La mielofibrosi peggiora con la progressione della malattia. Il trattamento raccomandato per la mielofibrosi secondaria è lo stesso della mielofibrosi primaria. La trasformazione in mielodisplasia e leucemia acuta produce una prognosi infausta. Il trattamento è lo stesso della sindrome mielodisplastica primaria e della leucemia mieloide acuta (LMA).

Terapia medica attuale

Opzioni chirurgiche

La splenectomia è sempre stata una delle poche opzioni passate insieme ai vecchi farmaci. Tuttavia, può essere appropriato nel contesto di splenomegalia dolorosa o infarti splenici ricorrenti. L’altra condizione medica o complicazione che può richiedere un intervento chirurgico è l’insorgenza della sindrome di Budd-Chiari, o trombosi del deflusso venoso epatico, che richiede soluzioni chirurgiche come lo shunt portosistemico intraepatico trans-giugulare (TIPS), lo shunt portocavale o uno shunt mesocavale.

Opzioni farmacologiche

Non esiste una cura risolutiva per la policitemia vera; gli obiettivi del trattamento sono mirati al sollievo dei sintomi e alla riduzione del rischio di complicanze della malattia, tra cui trombosi, sanguinamento e trasformazione ematologica. Fino agli anni ’80 le uniche terapie erano il salasso o le somministrazioni di fenilidrazina. Questa sostanza è dotata di potere emolitico perché provoca stress ossidativo nei globuli rossi. Nonostante la sua efficacia, a lungo andare diventava tossica per il fegato, i reni ed il sistema nervoso, senza contare i suoi potenziali effetti mutageni e cancerogeni. Un’altra opzione era la somministrazione di fosforo radioattivo (P32), sottoforma di fosfati organici, che andavano a concentrarsi nel midollo osseo per distruggere le cellule midollari malate. In seguito si passò al pipobroman e al busulfano, due agenti alchilanti che mostrano una certa selettività per il midollo osseo e per la tipologia cellulare precursore della serie rossa. Oggi non trovano molto impiego, eccetto per certi casi refrattari, anche perché si è passati all’utilizzo dell’idrossiurea, molto più tollerata, maneggevole e non innalza molto il rischio di mutagenesi secondaria che può portare alla trasformazione di altre linee cellulari.

I pazienti di età inferiore ai 60 anni senza anamnesi di eventi trombotici sono considerati a basso rischio e le raccomandazioni per il trattamento includono:

  • Flebotomia: target di ematocrito a meno del 45%. Ogni unità di sangue flebotomizzato (500 ml) dovrebbe ridurre l’ematocrito del 3% in un adulto di taglia media. Gli uomini possono tollerare fino alla rimozione di 1,5-2 unità a settimana. Considerando che le donne, gli anziani, coloro che pesano meno di 50 kg o quelli con malattie cardiovascolari possono tollerare solo la rimozione di 0,5 unità a settimana. L’obiettivo della flebotomia è di indurre deliberatamente uno stato di carenza di ferro, che limiterà, in una certa misura, la capacità del midollo di eritropoiesi; pertanto, i pazienti non devono assumere integratori di ferro. I pazienti con ematocrito mantenuto <45% hanno significativamente meno eventi cardiovascolari e trombotici rispetto a quando l’ematocrito obiettivo è del 50%.
  • Deve essere somministrata aspirina a basse dosi (Cardioaspirina, 100 mg) una o due volte al giorno, se non ci sono controindicazioni, per ridurre il rischio trombotico. I pazienti con piastrine superiori a 1 milione/microlitro possono avere un aumentato rischio di sanguinamento a causa della malattia di von Willebrand acquisita e, pertanto, non devono essere sottoposti a terapia con aspirina.
  • Ottimizzazione della salute cardiovascolare come perdita di peso, esercizio fisico, cessazione del tabacco, controllo della pressione sanguigna.

I pazienti di età pari o superiore a 60 anni e/o con anamnesi di trombosi sono considerati ad alto rischio. Nei pazienti ad alto rischio, è raccomandata la terapia citoriduttiva in aggiunta al salasso e all’aspirina. L’agente di prima linea è l’idrossiurea, per il suo profilo di sicurezza, costo ed efficacia. Il dosaggio iniziale è di 15 mg/kg di peso corporeo effettivo al giorno suddiviso in due somministrazioni giornaliere. L’obiettivo è ridurre le piastrine da 100.000 a 400.000/microlitro senza neutropenia e anemia eccessive. Il dosaggio non deve essere aggiustato più di una volta alla settimana perché occorrono da tre a cinque giorni per una modifica della dose per ottenere l’effetto terapeutico. I pazienti che non riescono alla terapia con idrossiurea o che sono intolleranti possono provare il busulfano.

La FDA ha approvato nel 2014 un inibitore di JAK2 (ruxolitinib) per il trattamento di pazienti con PV che hanno una risposta inadeguata o sono intolleranti all’idrossiurea. Alla dose di 10 mg due volte al giorno, è stato osservato un beneficio clinico rapido e duraturo in termini di riduzione dell’ematocrito, risoluzione della splenomegalia, normalizzazione dei globuli bianchi e della conta piastrinica e miglioramento dei sintomi associati alla policitemia. Una grande percentuale di pazienti in trattamento con ruxolitinib ha raggiunto una remissione ematologica completa. Per gestire il prurito, il trattamento iniziale si basa su antistaminici e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI). Se inefficaci, si può tentare IFN-alfa, seguito da ruxolitinib per casi altamente resistenti.

Degna di nota è la recente approvazione dell’Agenzia Europea dei Medicinali (EMA) di Ropeginterferon alpha-2b (Besremi®) per il trattamento di pazienti adulti con policitemia vera a seguito degli studi clinici PROUD, CONTINUATION-PV e Low-PV. Besremi® può essere utilizzato come trattamento di prima linea, ma può anche offrire un’alternativa per pazienti resistenti o intolleranti a HU e/o ruxolitinib. Ropeginterferon alfa-2b è un interferone monopegilato (IFN) che può essere somministrato una volta ogni 2 settimane. La molecola si lega ai recettori dell’interferone α/β (IFNAR) delle citochine endogene dell’interferone sulla membrana cellulare di molte cellule del sangue, comprese le cellule B, le cellule NK, le cellule mononucleate e i macrofagi, nonché le cellule endoteliali, le cellule epiteliali, gli epatociti e molti altri tipi di cellule Sebbene il meccanismo d’azione dell’IFN resti da chiarire, ha proprietà pro-apoptotiche, ovvero elimina le cellule in modo programmato. I vantaggi dell’IFN includono il fatto che non è leucemogeno rispetto all’HU e il suo uso a lungo termine (>18 mesi) porta a una diminuzione sostenuta del carico allelico di JAK2 nella maggior parte dei pazienti.

Terapie innovative sperimentali

Givinostat (Italfarmaco), un inibitore dell’HDAC, è stato inizialmente valutato “in vitro” su cellule JAK2V617F positive da pazienti con PV ed ET. Le deacetilasi istoniche (HDAC) catalizzano la rimozione dei gruppi acetilici dai residui di lisina degli istoni, portando a una sottoregolazione dell’espressione genica oncosoppressore. Poiché l’ipoacetilazione è stata rilevata in varie neoplasie ematologiche e solide, gli inibitori dell’HDAC sono intensamente studiati come agenti antitumorali. Sopprimendo l’attività clonogenica delle cellule mutate, givinostat ha permesso la crescita di colonie non mutate, dimostrando così un’inibizione specifica della proteina JAK2V617F e della sua segnalazione a valle. L’efficacia e la sicurezza di givinostat a 50 mg al giorno sono state valutate in uno studio di fase II in 29 pazienti MPN JAK2V617F-positivi, 12 dei quali avevano PV. I

In questa coorte sono state ottenute una risposta ematologica completa e sei parziali, con sette pazienti che sono diventati indipendenti dal salasso. È stata anche riportata una riduzione della splenomegalia e del prurito, nonché del carico allelico JAK2V617F. Inoltre, la terapia è stata ben tollerata e non sono state registrate tossicità di grado 4. In uno studio randomizzato di fase II in soggetti con PV JAK2V617F-positivo che non rispondeva alla monoterapia con HU alla dose massima tollerata (MTD), 44 pazienti sono stati randomizzati a givinostat 50 mg una volta al giorno o due volte al giorno in combinazione con HU a MTD. Nei gruppi da 50 mg e 100 mg, risposte complete più parziali sono state registrate rispettivamente nel 55% contro il 50% dei soggetti e il controllo del prurito nel 64% contro il 67% dei pazienti.

La proteina MDM2 è un regolatore negativo di p53, una proteina oncosoppressore frequentemente inattivata nei tumori umani che controlla i percorsi cruciali che proteggono le cellule dalla trasformazione maligna. Nelle colture “ex vivo”, è stato riscontrato che MDM2 è sovraespresso nelle cellule primarie JAK2V617F-positive ed è stata osservata una ridotta risposta di p53 al danno del DNA nei progenitori eritroidi derivati da pazienti JAK2V617F-positivi. Il trattamento cellulare con nutlin-3, un antagonista selettivo delle piccole molecole di MDM2, ha riattivato la risposta p53. Quando combinato con PEG-IFN alfa-2a a basso dosaggio in colture “in vitro”, nutlin-3 ha portato ad un aumento dei livelli di p53 e all’apoptosi nelle cellule staminali policitemiche. Il trattamento delle cellule staminali malate con RG7112, una nutlina più attiva, e PEG-IFN alfa-2a prima del trapianto in topi immunodeficienti, ha ridotto il grado di anomalie cellulari derivate dal donatore e il carico allelico JAK2V617F, suggerendo un esaurimento di cellule staminali difettose.

Sulla base di questi risultati promettenti, è stato attivato uno studio di fase I su idasanutlin (Hoffmann-La Roche), una nutlina orale di seconda generazione, somministrata da sola o in combinazione con IFN-alfa in pazienti con PV/ET ad alto rischio per i quali almeno una precedente linea di terapia aveva fallito. Dodici pazienti con PV o trombocitosi essenziale JAK2V617F-positivi (11 e 1, rispettivamente) sono stati trattati a due livelli di dose, 100 mg e 150 mg al giorno, per 5 giorni consecutivi in ​​un ciclo di 28 giorni. A quelli che non hanno ottenuto almeno una risposta parziale dopo sei cicli, è stato permesso di ricevere PEG-IFN alfa-2a a basso dosaggio. Il tasso di risposta dopo sei cicli di idasanutlin è stato del 58% come agente singolo e del 50% in terapia di associazione, con un tasso di risposta globale del 75% e una durata mediana della risposta di 16,8 mesi. Idasanutlin è stato ben tollerato senza tossicità dose-limitanti; questo è il motivo per cui è attualmente valutato in uno studio di fase II.

Infine, qualche studio sperimentale sta prendendo di mira la proteina telomerasi, il regolatore della stabilità cromosomiale e della longevità cellulare. L’inibizione dell’attività della telomerasi tramite il targeting del modello di RNA della subunità telomerasi hTERC può inibire la crescita di unità staminali formanti piastrine, ottenute da pazienti con trombocitosi essenziale, risparmiando la normale proliferazione dei megacariociti di campioni da controlli sani. Imetelstat, l’inibitore dell’attività della telomerasi utilizzato in questi studi preclinici, ha dimostrato un tasso di risposta ematologica completa rapida, duratura e impressionante (89%) in 18 pazienti refrattari alla terapia precedente.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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