HomeMALATTIEMALATTIE DEL SANGUELa leucemia a cellule capellute (tricoleucemia)

La leucemia a cellule capellute (tricoleucemia)

Introduzione e biologia della malattia

La leucemia a cellule capellute (HCL) o tricoleucemia è una neoplasia cronica delle cellule B relativamente rara che coinvolge il midollo osseo, la milza e il sangue periferico. L’emocromo completo può rivelare pancitopenia (perdita di tutti i tipi cellulari). L’età media alla diagnosi è di circa 55 anni. Caratteristiche prognostiche scarse, sebbene alquanto variabili in letteratura, possono includere età, emoglobina inferiore a 10 g/dl, piastrine inferiori a 100, ANC inferiore a 1000, presenza di linfoadenopatia e splenomegalia massiva. La diagnosi differenziale si pone con altri disturbi linfoproliferativi a cellule B, compreso il linfoma della zona marginale splenica. Un’entità distinta è nota come variante della leucemia a cellule capellute (HCL-V), che è biologicamente unica dall’HCL. La risposta all’HCL tipico in questa malattia è scarsa. La variante può essere identificata da differenze nei markers, mancanza di mutazione BRAF e mancanza di monocitopenia.

Prima di ricevere il titolo morfologicamente descrittivo di HCL da Schreck e Donelly nel 1966, la malattia era originariamente chiamata reticoloendoteliosi leucemica, riflettendo il suo modello distinto di infiltrazione tissutale: le cellule HCL si accumulano tipicamente nel midollo osseo, nella polpa rossa della milza, nei sinusoidi epatici e portali, ma di solito risparmiano un significativo coinvolgimento linfonodale. La classificazione iniziale come reticoloendoteliosi leucemica illustra l’ipotesi originale che le cellule HCL fossero di origine mieloide a causa di somiglianze nella morfologia cellulare e nella funzione che ricordano quelle del sistema dei macrofagi mononucleati. Le cellule HCL condividono la caratteristica insolita per i linfociti di una certa attività fagocitaria quando esposte ai batteri. Gli studi di immuno-fenotipizzazione, tuttavia, hanno chiaramente dimostrato che le cellule HCL sono cellule B monoclonali arrestate in una fase avanzata della differenziazione che mostrano una forte immunoglobulina di superficie ristretta a catene leggere insieme a un tipico immunofenotipo (cioè CD103+, CD25+, CD11c+, CD123+).

Uniche per le neoplasie delle cellule B, le cellule HCL esprimono insieme isotipi Ig doppi e clonalmente correlati (IgM, IgG e IgA) fino all’80% dei pazienti. Né morfologicamente né immuno-fenotipicamente le cellule HCL ricordano alcuna sottopopolazione di cellule B sane, e quindi la loro controparte normale è stata a lungo poco chiara. Tuttavia, la frequente espressione di geni variabili delle immunoglobuline riarrangiate (IGHV) con mutazioni somatiche, un profilo di espressione dell’intero genoma strettamente correlato alle cellule B di memoria del centro germinale e, infine, l’analisi del metiloma recentemente eseguita, indicano fortemente che la cellula di origine deve aver transitato attraverso il centro germinativo. Una caratteristica che accomuna questa forma di leucemia ed il melanoma è la presenza di una mutazione per l’oncogene BRAF, ma non verrà trattato alcun meccanismo relativo alla biologia dei fenomeni sottostanti per l’estrema complessità derivante dalla cooperazione fra segnalazione cellulare, espressione genica ed eventi epigenetici di modificazione della cromatina.

Una caratteristica che vale la pena trattare è il fatto che le cellule maligne HCL hanno bisogno di essere esposte a stimoli extracellulari per sopravvivere (fattori di crescita, citochine e similari). Questo può rivelarsi un vantaggio dal punto di vista terapeutico, dato che esistono farmaci che possono bersagliare molti recettori per questi fattori solubili, che le loro vie di segnalazione interne. Per esempio, il sangue periferico dei pazienti HCL ha quantità maggiori di citochine come TGF-alfa, TNF-alfa, IL-1 ed IL-2. Analogamente, a livello midollare la chemochina CXCL12 fa da potente fattore nutritivo per le cellule HCL, che esprimono alte quote del suo recettore CXCR4. Anche il recettore dei linfociti B (BCR) è usato dalle cellule per ricevere segnali di sopravvivenza. Infatti, esistono prove che alcuni pazienti con HCL refrattaria hanno risposto all’ibrutinib, un inibitore delle proteina chinasi a valle del BCR e che inducono malignità cellulare.

Epidemiologia

L’HCL rappresenta il 2% di tutte le leucemie con circa 1000 nuovi casi segnalati negli Stati Uniti ogni anno. La leucemia a cellule capellute è una rara neoplasia che rappresenta il 2% delle leucemie linfoidi. L’età media alla diagnosi è di 55 anni. Sebbene possa verificarsi in individui più giovani, non si osserva quasi mai nei bambini. I maschi sono colpiti in modo sproporzionato rispetto alle femmine, con un rapporto di 4:1.

Fisiopatologia

Come neoplasia linfoproliferativa, la leucemia a cellule capellute è una malattia clonale. La scoperta relativamente recente della presenza della mutazione V600E BRAF nella stragrande maggioranza dei casi di leucemia a cellule capellute classica ha suggerito che la patogenesi di questo disturbo risiede nella via di segnalazione RAS-RAF-MAPK. L’attività costitutiva di questo percorso porta ad un aumento della proliferazione cellulare e della sopravvivenza e, in definitiva, alla malignità. Un recente studio di Sascha Dietrich et al. ha anche riscontrato l’inattivazione di CDKN1B nel 16% dei pazienti con HCL classico. È il secondo gene più comunemente mutato nell’HCL.

Istopatologia

La diagnosi di HCL si basa sull’evidenza morfologica delle cellule capellute all’esame microscopico. La cellula HCL è una cellula mononucleare che di solito è da 1 a 2 volte la dimensione di un linfocita maturo. Le cellule HCL possono essere identificate negli strisci di sangue periferico colorati con Romanowsky da circa il 90% dei pazienti come cellule mononucleate che di solito sono da 1 a 2 volte le dimensioni di un linfocita maturo. I nuclei sono più comunemente ovoidali ma possono essere rotondi, ovali o a forma di ferro di cavallo. Il citoplasma è di quantità variabile ma di solito abbondante, da blu pallido a grigio-blu, e occasionalmente descritto come “soffice” o “peloso”. Le proiezioni pelose sono più facilmente visualizzate al microscopio elettronico.

Anamnesi ed esame obiettivo

I pazienti affetti hanno spesso sintomi non specifici tra cui affaticamento e debolezza, nonché sintomi correlati a citopenia e splenomegalia. L’ottanta per cento dei pazienti avrà citopenie significative alla presentazione, con pancitopenia grave in meno del 10%. Mentre la splenomegalia è una caratteristica predominante, la splenomegalia massiva e sintomatica è meno frequente, forse a causa del rilevamento precoce dell’emocromo completo (CBC) di routine. La trombocitopenia autoimmune e l’anemia emolitica possono verificarsi insieme alla leucemia a cellule capellute, raramente. Le complicanze infettive sono comuni, sia per la sottostante immunosoppressione da citopenie sia per la terapia mielosoppressiva.

Valutazione di laboratorio

La diagnosi si ottiene con studi sul sangue periferico, compresa la citometria a flusso e la revisione dello striscio periferico, insieme alla biopsia del midollo osseo. Un “colpetto secco” o l’incapacità di eseguire l’aspirazione del midollo osseo si incontra frequentemente con la leucemia a cellule capellute. La tricoleucemia ha cellule mononucleate dall’aspetto caratteristico che sono tipicamente grandi, con proiezioni citoplasmatiche circonferenziali simili a capelli e un nucleo rotondo e ben definito. I marcatori della citometria a flusso positivi nella leucemia a cellule capellute includono CD11c, CD25, CD103 e CD123, insieme ai tipici marcatori delle cellule B come CD19, CD20 o CD22. L’espressione della ciclina-d1 è solitamente presente, ma è debole o focale (a differenza del linfoma mantellare). La HCL-V è negativa per CD25 e CD123. La mutazione BRAF V600E è osservata in quasi tutti i casi di tricoleucemia classica (sebbene non sia presente in HCL-V). La TC dovrebbe essere considerata per valutare il grado di linfoadenopatia.

Diagnosi differenziale

Le diagnosi differenziali includono:

  • Variante HCL: ha tipicamente nucleoli prominenti e una minore infiltrazione midollare. È spesso associata a leucocitosi estrema, spesso senza neutropenia, monocitopenia, anemia e trombocitopenia osservate nell’HCL.

  • Linfoma splenico diffuso a piccole cellule B a polpa rossa: in genere non esprime markers come CD25, CD103, CD123 e CD11c.

  • Linfoma della zona marginale splenica: in genere non esprime CD103, CD11c e CD25.

  • Altri linfomi splenici non classificabili

  • Linfoma mantellare: esprime CD5 e ha una forte espressione della ciclina D1; non esprime CD25, CD103 o annessina A1. Inoltre non mostra citoplasma peloso nei linfociti.

  • Leucemia linfatica cronica: esprime CD5 e manca di espressione di CD103. Coinvolge sia la polpa rossa che la polpa bianca della milza mentre l’HCV coinvolge prevalentemente la polpa rossa.

  • Leucemia prolinfocitica: Segna l’elevazione del numero dei globuli bianchi, con la caratteristica morfologia dei prolinfociti e la mancanza di proiezioni citoplasmatiche pelose.

Indicazioni per il trattamento dell’HCL

Le indicazioni standard per il trattamento sono state la presenza di almeno una citopenia, neutrofili <1000-1500, emoglobina <10-12 g/dL o piastrine <100.000. Ulteriori indicazioni includono linfocitosi maligna >5-20/nL, splenomegalia sintomatica, linfonodi ingrossati e infezioni frequenti. Questi criteri aggiuntivi sono importanti per i pazienti con HCL dopo splenectomia e HCLv, perché questi pazienti in genere mancano di citopenie ma hanno una malattia più avanzata. Prima di ritrattare i pazienti precedentemente trattati, è necessario determinare se le citopenie sono dovute alla tossicità della chemioterapia o all’HCL recidivante/refrattaria. La biopsia del midollo osseo può mostrare una significativa infiltrazione di HCL 1-3 mesi dopo il trattamento, quindi mostrare una remissione completa (CR). Quindi il midollo osseo post-trattamento deve essere ritardato fino a > 4-6 mesi dopo la terapia. Un errore comunemente commesso è quello di somministrare un secondo ciclo di analogo purinico senza attendere che il paziente raggiunga la CR dal primo ciclo. La splenectomia per l’ipersplenismo post-trattamento può mostrare una milza negativa; l’evidenza di milza coinvolta può essere ottenuta da CD25 o CD22 solubili, sebbene se positivi, i trattamenti sistemici siano ora preferiti alla splenectomia.

Terapia medica

Data la sua natura incurabile, il trattamento della tricoleucemia è riservato ai pazienti sintomatici, inclusi affaticamento significativo, splenomegalia sintomatica e citopenie significative (emoglobina inferiore a 12 g/dL, piastrine 100000/μL, globuli bianchi inferiori a 1000/μL). Gli individui asintomatici devono essere attentamente monitorati per la progressione della malattia con anamnesi e dati fisici ed emocromo circa ogni 3-6 mesi. Cladribina e pentostatina, due analoghi delle purine, sono il trattamento di prima linea per la tricoleucemia. Sono ugualmente efficaci nell’indurre e mantenere la remissione. Tuttavia, la cladribina è considerata la chemioterapia di prima linea dalla maggior parte degli ematologi per il suo profilo di tossicità favorevole. Un singolo ciclo di cladribina induce una risposta completa in circa il 90% degli individui dopo un ciclo (da 5 a 7 giorni). È importante notare che questi pazienti saranno immunodepressi per molti mesi dopo la terapia e l’attenzione alle possibili complicanze infettive è fondamentale. Una recente meta-analisi condotta da Andrasiak et al. hanno dimostrato che la terapia più efficace nei pazienti naive al trattamento e nella prima recidiva è stata la cladribina con mantenimento con rituximab.

Un importante progresso sia nella comprensione che nel trattamento dell’HCL si è verificato nel 2011 con la relazione che la mutazione BRAF V600E già osservata e mirata in metà dei melanomi, era presente in quasi tutti i casi di HCL. BRAF V600E provoca la fosforilazione costitutiva di MEK all’interno della via MAPK, che a sua volta fosforila ERK, portando alla proliferazione maligna delle cellule B. Vemurafenib, specifico per la mutazione V600E, è stato segnalato per avere attività e studi clinici in Italia e negli Stati Uniti hanno mostrato un tasso di remissione completa del 39-42%. Vemurafenib a 960 mg due volte al giorno è stato usato per 8 settimane, o un totale di 16-20 settimane se non c’era remissione completa entro 8 settimane. Le tossicità erano più comunemente dermatologiche e legate alle articolazioni. Vemurafenib, tuttavia, viene solitamente utilizzato per casi refrattari o progressivi. L’interferone alfa è il trattamento di scelta durante la gravidanza quando il trattamento è giustificato. Può essere preferito per il trattamento iniziale in pazienti con pancitopenia grave e/o infezione attiva per migliorare l’emocromo e consentire la successiva terapia con analoghi delle purine. Tuttavia, i pazienti con HCL che esprimono l’antigene CD5 sembrano rispondere scarsamente all’IFN-a.

Opzioni chirurgiche e/o radioterapiche

La splenectomia può essere presa in considerazione in pazienti con splenomegalia massiva sintomatica, pancitopenia grave dovuta a sequestro splenico e come misura temporanea nelle donne in gravidanza sintomatiche. In uno studio condotto da Matutes et al nel 2001, il 74% (13 su 19) dei pazienti con HCL-v ha ottenuto una risposta ematologica dopo splenectomia,9 con una durata mediana della risposta di 4 anni. Alcuni autori suggeriscono anche che la splenectomia precedente può migliorare la risposta alla chemioterapia a base di alchilanti e agli analoghi delle purine nei pazienti con HCL-v.26 Quindi, la splenectomia è una potenziale opzione terapeutica nell’HCL-v, sia come prima linea che come trattamento successivo , in quanto può correggere le citopenie e rimuovere una parte significativa della malattia.

L’irradiazione splenica è un palliativo comunemente usato per la leucemia linfatica cronica ed è ben tollerato. Circa l’85-90% dei pazienti raggiunge la risoluzione della splenomegalia sintomatica che è durata da 6 a 12 mesi. Sebbene i pazienti non possano ottenere una remissione completa o parziale con la sola irradiazione, essa ha attenuato la splenomegalia (dimensione della milza ridotta da 12 a 4 cm al di sotto del margine costale sinistro) e ha ridotto il numero di cellule leucemiche circolanti. Quindi, l’irradiazione splenica può essere un’utile alternativa alla splenectomia per i pazienti anziani o per coloro che non sono candidati chirurgici, in particolare gli anziani.

Remissioni della malattia e terapie di supporto

Dopo il trattamento deve essere eseguita una nuova biopsia del midollo osseo per confermare la remissione completa. La remissione completa è definita come l’assenza di cellule capellute nel sangue e nel midollo osseo, la risoluzione della splenomegalia e il recupero della conta del sangue periferico (Hgb maggiore di 12, piastrine maggiore di 100, ANC maggiore di 1500). La risposta parziale è definita come la normalizzazione della conta del sangue periferico insieme a una diminuzione del 50% della splenomegalia e meno del 5% delle cellule capellute circolanti. Attualmente, le implicazioni cliniche per la malattia minima residua (MRD) sono poco definite. Molti pazienti MRD avranno ancora remissioni ematologiche complete e prolungate. La malattia recidivante può essere trattata con un altro ciclo di analoghi delle purine (se la recidiva è superiore a 1 anno dal trattamento iniziale); tuttavia, i tassi di risposta sono spesso inferiori e le remissioni più brevi dopo la ricaduta.

Esistono molte altre opzioni per la malattia recidivante o refrattaria, inclusa una combinazione di cladribina o pentostatina con rituximab, fludarabina da sola o in combinazione con rituximab, bendamustina e interferone alfa. La mutazione BRAF nella leucemia a cellule capellute può essere presa di mira dall’inibitore BRAF orale vemurafenib, che si è dimostrato efficace sia nei contesti recidivanti che refrattari. Per i pazienti con citopenie significative dovrebbero essere prese in considerazione misure di supporto come la profilassi antimicrobica per la polmonite virale e da Pneumocystis. Gli emoderivati trasfusi, se necessario, devono essere irradiati per prevenire la malattia del trapianto contro l’ospite associata alla trasfusione. Nel 2010 è stato condotto uno studio randomizzato di rituximab in concomitanza con bendamustina o pentostatina, per l’HCL a recidiva multipla. La cladribina non è stata utilizzata poiché molti pazienti avevano avuto diversi cicli di cladribina precedenti.

Per assicurarsi che la dose di bendamustina fosse appropriata prima della randomizzazione, i pazienti hanno ricevuto 70 (n = 6) e poi 90 (n = 6) mg/m2 di bendamustina nei giorni 1 e 2 di 6 cicli a distanza di 28 giorni, con rituximab somministrato nei giorni 1 e 15 Le combinazioni di rituximab e analoghi delle purine sono altamente efficaci nel raggiungere la remissione completa e la remissione completa MRD-negativa, ma con tossicità dovute all’immunosoppressione dell’analogo delle purine. Uno studio retrospettivo su 32 pazienti trattati con pentostatina (n = 25), pentostatina seguita da rituximab (n = 5) e cladribina (n = 2) ha mostrato che la MRD a 3 e 6 mesi predice fortemente la sopravvivenza libera da progressione, sebbene il midollo osseo sono stati eseguiti solo in un terzo dei pazienti.

Opzioni terapeutiche emergenti

Coniugati anticorpo-tossina BL22

Un’immunotossina è una fusione di una tossina batterica con un anticorpo monoclonale diretto contro uno specifico bersaglio sulla superficie cellulare. Sia l’HCL classico che quello variante sono fortemente positivi per CD22, una molecola di adesione espressa esclusivamente sui linfociti B. BL22 è un’immunotossina ricombinante contenente un’esotossina Pseudomonas troncata e domini variabili dell’anti-CD22, ed era un precursore del moxetumomab pasudotox. BL22 non è attualmente disponibile per l’uso nel trattamento di HCL o HCL-v, ma è stato testato in HCL-v. In uno studio di Fase 1, 3 pazienti con HCL-v sono stati trattati con BL22 e hanno ottenuto remissione completa senza MRD. Questo protocollo prevedeva 2 cicli di terapia di consolidamento indipendentemente dalla presenza o assenza di MRD. Due pazienti hanno avuto una recidiva entro un anno, ma la remissione totale è stata raggiunta con il ritrattamento con BL22. In questo studio, le tossicità associate a BL22 includevano la sindrome emolitico-uremica reversibile e una sindrome da rilascio di citochine dose-limitante, classificata da febbre, ipotensione e artralgia, anche se queste tossicità non sono state osservate nei tre pazienti con HCL-v.

Moxetumomab Pasudotox

Più recentemente, è stata sviluppata una versione di maggiore affinità di BL22, denominata HA22, o moxetumomab pasudotox.5 Dopo il legame a CD22, HA22 viene internalizzato, inibendo la traduzione proteica e promuovendo l’apoptosi. Nello studio di fase 1 su moxetumomab pasudotox nell’HCL, sono stati arruolati due pazienti con HCL-v ma le risposte non sono state descritte in modo specifico. In uno studio multicentrico di fase 3, sono stati arruolati tre pazienti con HCL-v e ad alto carico di malattia. Nessuno di questi pazienti ha raggiunto una CR con moxetumomab pasudotox. Tuttavia, è stato dimostrato che è abbastanza efficace per HCL-c recidivante/refrattaria con un tasso di risposta completa del 30%. Tra i responder completi, l’85% ha raggiunto la negatività della MRD mediante immunoistochimica.

L’opzione staminale

Dato il successo dell’HCT in altre neoplasie ematologiche, sorge la domanda se questo approccio sarebbe efficace nell’HCL-v. Allo stesso modo, dato che HCL-v esprime CD19 questa malattia può essere potenzialmente avvicinata con CD19 CAR-T. Tuttavia, sono disponibili dati limitati sull’utilità del trapianto autologo o allogenico o del CAR-T. Per quanto riguarda il trapianto autologo, questo è generalmente efficace solo nei pazienti con malattia sensibile alla chemioterapia e non è curativo nei disordini linfoproliferativi cronici. Al contrario, il trapianto allogenico può essere un’opzione di trattamento potenzialmente curativa dato l’effetto trapianto contro tumore con efficacia dimostrata nei linfomi indolenti come il linfoma follicolare. Tuttavia, sono disponibili dati limitati che utilizzano questo approccio. Busemann et al. ha riportato un uomo di 60 anni con HCL-v con malattia refrattaria che è stato sottoposto a trapianto allogenico da donatore non imparentato con un regime di condizionamento di treosulfan (30 g/m2), fludarabina (150 mg/m2) e globulina antitimocita (380 mg). Ad oggi, questo paziente ha raggiunto una remissione clinica e molecolare della durata di 3 anni e mezzo. Questo singolo risultato è sicuramente meglio dell’alternativa del solo trattamento chemioterapico (7-8 anni di vita) o dell’assenza globale di trattamento (mediana di 3 anni).

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Liu Q, Harris N et al. Oncotargets Ther 2021; 14:1797-1805.

King AC, Kabel CC et al. Ann Pharmacother. 2019; 53(9):922-32. 

Inbar M, Herishanu Y et al. Anticancer Res. 2018; 38(11):6423-29. 

Kreitman RJ, Dearden C et al. Leukemia. 2018; 32(8):1768-1777.

Kreitman RJ, Tallman MS et al. Blood. 2018; 131:2331–2334. 

Kreitman RJ, Arons E. Clin Adv Hematol Oncol. 2018; 16(3):205.

Wierda WG et al. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(11):1414-27.

Grever MR, Abdel-Wahab O et al. Blood. 2017; 129:553–560. 

Taylor J, Xiao W, Abdel-Wahab O. Blood. 2017 Jul; 130(4):410-23. 

Swerdlow SH, Campo E et al. Blood. 2016;127: 2375–2390. 

Tadmor T, Polliack A. Best Pract Res Clin Haematol. 2015; 28:175.

Sarid N, Ahmad HN et al.  Br J Haematol. 2015; 171:784–787. 

Matutes E et al. Best Pract Res Clin Haematol. 2015; 28:253–63.

Monnereau A et al. J Natl Cancer Inst Monogr. 2014; 2014:115. 

Shao H, Calvo KR et al. Leukemia Res. 2013; 37:401–409.

Xi L, Arons E, Navarro W, et al. Blood. 2012; 119:3330–3332.

Kreitman RJ, Tallman MS et al. J Clin Oncol 2012; 30:1822–1828. 

Tiacci E, Trifonov V et al. New Engl J Med. 2011;364: 2305–2315. 

Habermann TM, Rai K. Leuk Lymphoma. 2011; 52 Suppl 2:18–20.

Arons E, Kreitman RJ. Leukemia Lymphoma. 2011; 52:99–10.

Arons E, Suntum T, Stetler-SM, et al. Blood. 2009;114: 4687–95. 

Matsushita K, Margulies I et al. Blood. 2008; 112:2272–2277. 

Chadha P, Rademaker AWet al. Blood. 2005;106: 241–246.

Kreitman RJ, Wilson WH et al. N Engl J Med. 2001; 345:241–247.

Kreitman RJ, Wilson WH et al. Blood. 1999; 94:3340–3348.

Cheson BD, Sorensen JM et al. JCO. 1998; 16:3007–3015.

Piro LD, Carrera CJ et al. New Engl J Med. 1990; 322:1117–1121.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI