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Le complessità cellulari della SLA: ma forse spunta un farmaco che ne chiarisce un paio

La sclerosi laterale amiotrofica (SLA), più comunemente nota come malattia del motoneurone, è una malattia progressiva mortale che colpisce le cellule nervose del cervello e del midollo spinale, causando la perdita del controllo muscolare, con i pazienti che diventano sempre più paralizzati e perdono la capacità di parlare, mangiare e respirare. Un evento comune, nel 97% dei casi di SLA, è l’accumulo anomalo di proteine coinvolte nella regolazione dell’RNA, chiamate proteine leganti l’RNA, dal nucleo di un motoneurone nel citoplasma circostante. In un nuovo studio, pubblicato su Brain Communications, i ricercatori hanno utilizzato motoneuroni cresciuti in laboratorio da cellule della pelle donate da pazienti con SLA e hanno dimostrato che è possibile invertire la localizzazione errata di tre proteine leganti l’RNA. I pazienti che hanno donato le cellule avevano tutti mutazioni in un enzima chiamato VCP. Questa mutazione è presente solo in una piccola percentuale di casi di SLA. Circa il 90% dei casi di SLA è sporadico e il 10% è familiare: le mutazioni VCP si verificano in circa l’1-2% dei casi familiari.

VCP/p97 è un’ATPasi essenziale coinvolta in una serie di processi cellulari che includono la replicazione e la riparazione del DNA, la regolazione del ciclo cellulare e la clearance delle proteine. La proteina VCP è implicata anche nel fenomeno cellulare dell’autofagìa, ovvero l’autodigestione di alcune strutture cellulari interne per metter nuovamente a disposizione materiale organico per le sintesi macromolecolari. Questo fenomeno è ormai riconosciuto nei tumori, ma lo sta diventando sempre più nel contesto di molte malattie neurologiche su base genetica o degenerativa. Sebbene la proteo-tossicità sia stata implicata in molte malattie neurodegenerative, ci sono ormai svariati geni implicati nella SLA con funzioni legate al sistema autofagico, tra cui p62, optineurina, VCP, ubiquilin-2 e TBK1. Per alcune di esse una interazione fisica diretta a livello cellulare è stata provata (es. p62 e la SOD1 mutata). La connessione sempre più forte tra SLA e autofagia suggerisce che ci siano meccanismi condivisi alla base di diverse forme di SLA.

È rimasto controverso nel campo se le mutazioni VCP della malattia esercitano effetti dominanti attivi o dominanti negativi. Per ottenere informazioni meccanicistiche sull’effetto delle mutazioni VCP nei motoneuroni umani, i ricercatori hanno utilizzato ML240, un inibitore potente e selettivo del dominio D2 ATPasi nella proteina VCP. L’inibitore che hanno usato è simile a un farmaco che è attualmente in fase di sperimentazione in studi sul cancro di fase II e blocca anche l’attività del VCP. Hanno così scoperto che la posizione anormale di queste proteine può essere causata dalla mutazione dell’enzima VCP, che ha dimostrato di aumentare la sua attività. È interessante notare che l’inibizione dell’ATPasi D2 ha aumentato il rapporto nucleare-citoplasmatico di TDP-43. Quando i ricercatori hanno bloccato l’attività di questo enzima nelle cellule malate, la distribuzione delle proteine tra nucleo e citoplasma è tornata a livelli normali. Fra queste proprio alcune proteine causa della SLA come FUS, TDP-43 ed SFPQ.

Stranamente, però, non si è avuta ridistribuzione di alcune delle proteine leganti l’RNA che si speculava intervenissero nelle azioni di VCP. Poiché VCP ha una vasta gamma di funzioni intracellulari, i ricercatori hanno ipotizzato che le mutazioni di VCP possano provocare effetti sia attivi che negativi dominanti, dipendenti dal legame del cofattore e dalle successive vie cellulari a valle intraprese. Il lavoro per cercare di comprendere questi meccanismi è in corso, come si è visto in un secondo studio dello stesso gruppo pubblicato in parallelo sulla rivista Brain. Gli scienziati hanno studiato gli RNA che trattengono gli introni (sezioni di RNA solitamente tagliate dalla sequenza durante un processo noto come splicing alternativo), che si spostano anche dal nucleo al citoplasma nella SLA. Analizzando l’RNA nei motoneuroni malati, hanno identificato oltre 100 tipi di trascritti che trattengono gli introni nel citoplasma. Gli scienziati suggeriscono che la raccolta di questi RNA immaturi potrebbe essere un fattore che attrae le proteine che legano l’RNA a spostarsi nel citoplasma, sebbene siano necessarie ulteriori ricerche per confermarlo.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Tyzack GE et al. Brain 2021 Aug 17; 144(7):1985-1993.

Harley J et al. Brain Commun 2021 Aug 6; 3(3):fcab166.

Harley J, Hagemann C et al. Brain 2020; 143(12):e103.

Pensato V, Magri S et al. J Clin Med. 2020; 9(2):412.

Nguyen DK et al. Neurosci Letters 2019; 697:34-48.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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