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Ritmi circadiani: l’orologio interno si sposta per guarire le ferite

Quasi tutte le cellule del corpo umano sono regolate dal ritmo circadiano o dall’orologio del corpo tramite un ciclo di 24 ore per la maggior parte dei processi come il metabolismo, la secrezione degli ormoni e il sonno. Prove su cellule della pelle come, cheratinociti e fibroblasti, così come su topi avevano indicato che le ferite cutanee durante il giorno dell’orologio corporeo interno guarivano quasi due volte più efficientemente delle ferite riportate di notte. Un studio di alcuni anni fa, condotto presso il Medical Research Council (MRC) Laboratory of Molecular Biology, Regno Unito, ha rilevato come la guarigione delle ferite sia regolata dall’orologio biologico in modo tale che le lesioni che si verificano durante il giorno guariscano quasi il 60% più velocemente di quelle notturne. Lo studio, che è il primo del suo genere a spiegare come l’orologio biologico interno regola e ottimizza la cicatrizzazione delle ferite da parte delle cellule della pelle durante il giorno, dovrebbe avere implicazioni per procedure mediche come la chirurgia e fornire obiettivi per lo sviluppo di farmaci per migliorare la guarigione delle ferite. In collaborazione con i medici, lo studio ha analizzato le cartelle cliniche di 118 pazienti con ustioni, utilizzando un database di tutte le principali unità di ustioni in Inghilterra e Galles.

I risultati hanno indicato che la durata media delle cure per le ustioni avvenute durante la notte era del 60% più lunga rispetto alle ustioni avvenute durante il giorno. Mentre le ustioni che si sono verificate tra le 20:00 e le 8:00 (ustioni notturne) sono state raggruppate al 95% dopo una mediana di 28 giorni, le ustioni avvenute tra le 8:00 e le 20:00 (ustioni diurne) sono state identificate in soli 17 giorni. Secondo i ricercatori, le cellule della pelle si sono spostate molto più velocemente durante il giorno dell’orologio corporeo sul sito della ferita, al fine di ripararlo, portando a una guarigione più rapida. Questo processo all’interno delle cellule è regolato dall’aumentata attività delle proteine ​​coinvolte nella riparazione e nel movimento cellulare, in particolare dell’actina. I filamenti di actina consentono il movimento delle cellule, agendo come un muscolo interno. Inoltre, la quantità di collagene – la principale proteina strutturale nella pelle – presente nelle ferite diurne come deposizioni nel sito della ferita, è maggiore e si è protratta per quasi 2 settimane dopo la lesione. Secondo i ricercatori, questo processo è pensato per essere regolato da orologi circadiani interni delle cellule, e non tramite la trasmissione del segnale attraverso il corpo.

Secondo il Dr. John O’Neill, l’autore senior dello studio, la differenza nella velocità di guarigione delle ferite tra il giorno e la notte dell’orologio corporeo potrebbe essere dovuta al fatto che i corpi si sono evoluti per guarire più velocemente durante il giorno, quando le probabilità di infortuni sono maggiori. Ha aggiunto che i risultati dello studio concordano con i risultati del laboratorio che una guarigione più rapida si verifica durante la notte nei topi e durante il giorno negli umani. È possibile resettare la risposta di guarigione sia nei topi che nelle cellule ingannando le cellule per far pensare che sia un momento diverso della giornata. Può essere che il tempo di guarigione possa essere migliorato reimpostando gli orologi delle cellule prima dell’intervento chirurgico, magari applicando farmaci in grado di resettare l’orologio biologico al momento della migliore guarigione nel sito operativo. I clinici sanno che nella prevenzione delle infezioni è essenziale una riparazione efficace della pelle; la guarigione impropria può rendere croniche le ferite e può portare a cicatrici eccessive. Ulteriori ricerche sull’associazione dell’orologio corporeo con la guarigione delle ferite. possono aiutare nella scoperta di farmaci per prevenire la guarigione delle ferite difettose e migliorare i risultati chirurgici.

Ma la chirurgia non è l’unico campo che potrebbe beneficiare di migliori conoscenze su questo meccanismo. Anche la diabetologia cerca di fronteggiare il problema delle ferite nei pazienti diabetici, e trovare modalità efficaci se non innovative per incentivare la guarigione delle ferite su base diabetica. Esistono già prove che il ritmo circadiano ha anche a che fare con processi cellulari nei vari distretti corporei. Una ricerca dell’Indiana University School of Medicine di Indianapolis ha già provato che la delezione genetica nelle cellule vasali ed in quelle del midollo osseo del gene BMAL1, uno dei geni centrali dell’orologio biologico, accentua i problemi del microcircolo de del circolo maggiore in casi di insulto vascolare localizzato. Un altro studio più recente ha provato che l’espressione dei geni dell’orologio interno può essere regolata dallo stress ossidativo. Nonostante un numero crescente di studi sui disturbi del ritmo circadiano causati dallo stress ossidativo, si sa poco degli effetti degli ossidanti sull’espressione genica dell’orologio e sul meccanismo sottostante. In questo studio, un team di ricercatori ha scoperto che l’espressione dei geni Clock, Bmal1, Per1/2 e Cry1/2 nei fibroblasti della pelle era sovraregolata dal perossido di idrogeno (H2O2), un importante mediatore dello stress ossidativo.

Da notare che esso è la comune acqua ossigenata che spesso viene usata per disinfettare le ferite e incentivarne la guarigione. Scavando nei meccanismi, il team ha appurato che il perossido modulato il ritmo circadiano di Bmal1 prima con un meccanismo puramente redox, che a sua volta mette in moto dei fattori di trascrizione pronti a modificare l’espressione genica. Infatti, il perossido prima regola il ritmo biologico tramite la via PRX2-STAT3 (sensibile allo stress ossidativo), per poi far reclutare le proteine nucleari RORα, REV-ERBα (NR1D1) e REV-ERBβ (NR1D2). È noto che lo stress ossidativo è uno dei meccanismi sottostanti della progressione della malattia diabetica e delle sue complicanze. Può darsi che il miglioramento delle lesioni diabetiche ottenute sperimentalmente tramite trattamento con antiossidanti in animali ed in soggetti umani, dipenda in parte dal loro effetto positivo sui geni dell’orologio biologico. D’altronde è noto che minime dosi di radicali liberi servono ai normali processi cellulari: È solamente quando la bilancia si sposta verso una maggiore produzione che cominciano i danni cellulari. Ed è quello che succede nel diabete complicato (arteriopatia, neuropatia, ecc.). In attesa di molecole o farmaci in grado di condizionare positivamente le proteine dell’orologio circadiano, dunque, il razionale dell’integrazione con antiossidanti nelle complicanze diabetiche ha il suo giusto senso.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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