L’osteoartrite (OA) è una malattia articolare debilitante che colpisce milioni di persone in tutto il mondo. Comune nella popolazione anziana, l’OA è associata alla perdita di cartilagine nel tempo. Poiché la sostituzione articolare e il trattamento dei sintomi sono le uniche opzioni attuali, sono stati compiuti sforzi per identificare i meccanismi che regolano l’OA per trovare nuovi metodi terapeutici. In un recente studio pubblicato su Nature Communications, un team guidato da ricercatori della Tokyo Medical and Dental University ha identificato una piccola molecola di RNA regolatrice nota come microRNA (miRNA o miR) che partecipa all’equilibrio tra produzione e degenerazione della cartilagine. Hanno esaminato la molecola madre del miR-455 che è insolita in quanto crea due diversi filamenti di miRNA funzionale, 5p e 3p. I singoli miRNA prendono di mira un repertorio di geni che contengono la loro specifica sequenza di legame nel messaggio genico. Per questo motivo, possono regolare numerosi geni contemporaneamente. Quando si lega a un messaggio genetico, il miRNA può impedirne la conversione in proteina o causare la degradazione completa del messaggio.
Uno studio precedente ha dimostrato che l’eliminazione del filamento miR-455-3p nei topi provoca la degenerazione della cartilagine del ginocchio del topo, ma i dettagli e l’effetto del filamento 5p sono rimasti poco chiari. miR-455 svolge chiaramente un ruolo significativo nella regolazione della cartilagine, ma gli scienziati non hanno ancora compreso appieno il meccanismo che lo controlla. Il loro interesse è stato suscitato da questa mancanza di informazioni e rafforzato dall’eccezionalità del miR-455 nel generare due distinti filamenti di miRNA che hanno entrambi effetti biologici. I ricercatori hanno esaminato i livelli di miR-455 in campioni di cartilagine umana e hanno scoperto che gli individui con OA avevano quantità significativamente inferiori di questo miRNA. Hanno quindi generato topi knockout per il miR-455 e confermato la degenerazione della cartilagine simile all’OA nelle articolazioni del ginocchio una volta che i topi avevano sei mesi. Si sono così interessati a quali geni specifici fossero sovraespressi in questi topi, a causa dell’assenza di regolazione mediata da miR-455.
Eseguendo uno screening genetico dettagliato è stato scoperto che il messaggio genico per una proteina chiamata fattore 2α inducibile dall’ipossia (HIF-2α) era tra i bersagli di miR-455. HIF-2α è un fattore di trascrizione sensibile alla mancanza di ossigeno o a una minore tensione di ossigeno nei tessuti ed è coinvolto nella rottura della cartilagine. Pertanto, il team ha iniettato versioni sintetiche di miR-455-3p e 5p nelle articolazioni del ginocchio di topi modello OA, e ha osservato il blocco della degenerazione della cartilagine. Anche l’espressione di HIF-2α è diminuita significativamente dopo il trattamento con miR-455. Esisterebbe quindi la possibilità di usare i miR-455 o le sue due forme biologicamente attive nel trattamento dell’osteoartrosi, o quantomeno in forme ingegnerizzare per una maggiore stabilità nei tessuti. Ma non è l’unica modalità con cui si sta cercando di far fronte a questo problema mondiale di sanità pubblica. Le cellule staminali rappresentano, secondo alcuni gruppi di ricerca, un metodo efficace nel riparare o rigenerare le cartilagini distrutte dalla osteoartrosi.
Le cellule staminali pluripotenti sono un tipo di cellula staminale che ha la capacità di autorinnovarsi e dare origine a tutte le cellule dei tessuti del corpo. Rappresentano un’unica fonte per sostituire le cellule perse a causa di danni o malattie. Questa capacità ha portato i ricercatori a studiare l’uso di cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC), che possono essere generate direttamente da cellule adulte, nello sviluppo di nuove terapie per la modellazione delle malattie, la medicina rigenerativa e la scoperta di farmaci. Nuove informazioni da uno studio riportato sulla rivista Stem Cells, potrebbero indicare un nuovo modo per accelerare la differenziazione delle cellule staminali per la cartilagine di bioingegneria. Il team di ricerca congiunto, della Cytex Therapeutics e della Washington University, ha dimostrato che un gene chiamato TRPV4 funge sia da marcatore che da regolatore della condrogenesi, il processo mediante il quale si formano cartilagine e ossa. TRPV4 o recettore vanilloide 4 dei potenziali transienti, lavora per le cellule fornendo flussi di calcio attraverso le membrane cellulari.
Gli studi suggeriscono che il canale TRPV4 svolge un ruolo in una serie di funzioni corporee, inclusa la condrogenesi. I suoi effetti sullo sviluppo scheletrico sembrano coinvolgere la regolazione della differenziazione delle cellule staminali e progenitrici. In questo studio, i ricercatori hanno utilizzato le iPSC per creare un sistema di modellizzazione per lo studio di TRPV4 e hanno voluto sapere se TRPV4 è espresso in modo specifico come marker di condrogenesi e anche se svolge un ruolo funzionale nella regolazione della condrogenesi nei condrociti derivati da iPSC. Per ottenere ciò il Dr. Guilak, autore senior del team, e colleghi hanno utilizzato un indicatore fluorescente per monitorare la differenziazione condrogenica dalle iPSC di topo. I risultati hanno mostrato che durante il processo di condrogenesi di 21 giorni, l’espressione di TRPV4 rispecchiava quella dei classici marcatori condrogenici prodotti naturalmente dall’organismo. L’attivazione quotidiana di TRPV4 ha aumentato significativamente la produzione di matrice cartilaginea, la miscela di collagene e proteine che aiutano la cartilagine ad attirare l’acqua e a conferirle forma e proprietà specifiche.
Questi risultati hanno rivelato agli scienziati ciò che inizialmente sospettavano: TRPV4 funge sia da marcatore che da regolatore della condrogenesi iPSC. Il team di ricerca ritiene che la condrogenesi mediata dalle iPSC potrebbe essere un eccellente sistema modello per studiare il ruolo di TRPV4 nello sviluppo e nelle malattie della cartilagine. Una migliore comprensione di come ciò avvenga promette di fornire nuove informazioni sullo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per i disturbi legati alla cartilagine.
- A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.
Pubblicazioni scientifiche
Willard VP et al., Guilak F. Stem Cells 2021 Aug 24.
Ito Y et al. Nature Commun 2021 Jul 6; 12(1):4148.
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Adkar S, Wu CL et al. Stem Cells 2019; 37(1):65-76.
