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Sulle cause del linfoma non-Hodgkin: il ruolo dei virus umani

Linfoma non-Hodgkin: incidenza

Secondo gli ultimi dati GLOBOCAN, nel 2018 sono stati diagnosticati a livello globale 509.600 nuovi casi di NHL, pari al 2,8% delle diagnosi di cancro in tutto il mondo. Il rischio standardizzato per età globale di NHL era 6,7 tra gli uomini e 4,7 tra le donne, traducendosi rispettivamente in un rischio cumulativo nel corso della vita dello 0,72% e dello 0,35% per uomini e donne. L’incidenza nelle nazioni con indice di sviluppo umano alto e medio/basso, rispettivamente, era 7,8/100.000 e 4,3/100.000 tra gli uomini e 5,6/100.000 e 2,9/100.000 tra le donne. Si stima che nel 2020 negli Stati Uniti siano stati diagnosticati 77.200 nuovi casi di NHL, pari al 4,3% delle diagnosi di cancro (la settima diagnosi di cancro più comune). L’incidenza più recente riportata è stata di 18,6/100.000 nel 2017, un aumento del 168% rispetto alla prima incidenza segnalata di 11,1/100.000 nel 1975.

Virus implicati nella patogenesi dei LNH

Human Herpes Virus 8 (HHV-8)

L’herpesvirus umano 8 (HHV-8) è stato evidenziato per la prima volta nel 1993 in un campione di tessuto di sarcoma di Kaposi (KS) utilizzando l’analisi delle differenze rappresentazionali (RDA), che consente il rilevamento imparziale di sequenze di DNA estranee nel tessuto tumorale rispetto al controllo normale corrispondente. Sono stati rilevati quattro frammenti RDA, di cui due sono stati verificati mediante analisi Southern blot come unici per il tessuto malato. Le sequenze codificanti gli aminoacidi del DNA associato al KS appena identificato condividevano un alto grado di omologia con due herpesvirus noti, il virus Epstein-Barr (EBV) e l’Herpesvirus Saimiri (HVS). Di conseguenza, l’herpesvirus umano appena identificato è stato chiamato “herpesvirus associato al sarcoma di Kaposi” (KSHV) e, in seguito, HHV-8. L’HHV-8 è stato classificato dall’Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro (IARC) come cancerogeno per l’uomo di classe I.

Sequenze associate a KS sono state successivamente rilevate in tutte le varianti epidemiologiche di KS, tra cui KS associata all’HIV o epidemica, mediterranea o classica, africana o endemica e iatrogena o post-trapianto. Negli studi successivi, le sequenze di HHV-8 sono state rilevate in un campione di linfoma di un paziente affetto da AIDS che inizialmente era stato incluso come controllo negativo. Quindi, uno screening di 193 campioni di linfoma dell’AIDS ne ha identificati otto come positivi per il DNA dell’HHV-8; tutti sono stati classificati come linfoma a base di cavità corporea (BCBL). Questo linfoma, in seguito denominato linfoma ad effusione primaria (PEL), rappresenta un linfoma estremamente raro che compare soprattutto nei pazienti con infezione da HIV-1.

Virus di Epstein–Barr (EBV)

EBV, noto anche come HHV-4, è un gammaherpesvirus con sorprendenti proprietà biologiche. EBV stabilisce un’infezione latente nei linfociti, innescando la proliferazione delle cellule infettate latente una volta che il virus è stato trasmesso per via orale dalla saliva di portatori sani con infezione persistente latente. Nell’epitelio orofaringeo, entra nelle cripte e passa attraverso lo strato di cellule epiteliali per infettare le cellule B a riposo, per guidarle a diventare un linfoblasto proliferante. Quindi, come proposto dal modello di infezione virale del “centro germinale (GC)”, le cellule infette da EBV vengono coinvolte nella reazione del GC quando entrano nel GC, dove il virus riduce il pattern delle proteine ​​latenti verso il programma predefinito EBV è fortemente associato al linfoma di Burkitt endemico (BUL), che si presenta più spesso come una lesione della mandibola (o rene) nei bambini nei paesi in via di sviluppo.

Negli studi in Egitto e Brasile, l’87% dei pazienti BUL è risultato positivo all’EBV. È stato anche scoperto che l’EBV rappresenta il 74% di tutte le neoplasie infantili nell’Africa subequatoriale. EBV aumenta il rischio di traslocazione di MYC dal cromosoma 8 a un locus di immunoglobuline sul cromosoma 14, rendendo l’oncogene costitutivamente attivo. La bassa incidenza di linfomi associati a EBV in individui immunocompetenti evidenzia il ruolo chiave del sistema immunitario montato dai portatori contro l’infezione primaria e persistente di EBV, al fine di controllare e mantenere il virus nel serbatoio dell’infezione latente persistente. Tuttavia, poiché induce la proliferazione permanente delle linee infette in vitro, guidata dall’azione combinata degli antigeni nucleari del virus di Epstein-Barr (EBNA) e delle proteine ​​​​di membrana latenti (LMP), l’EBV potrebbe essere associato a diversi linfomi, soprattutto se l’equilibrio tra la persistenza virale e la risposta immunitaria viene interrotta.

Virus dell’immunodeficienza umana (HIV)

I pazienti con infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) sono più inclini a sviluppare una serie di tumori maligni indotti da virus. Insieme al sarcoma di Kaposi, il linfoma non Hodgkin (NHL) è un cancro che definisce l’AIDS, il cui tasso è 100 volte superiore rispetto alla popolazione generale. L’immunosoppressione è considerata il fattore più rilevante nel promuovere l’oncogenesi nella popolazione HIV. Una meta-analisi di studi prospettici dall’Europa ha riportato che l’incidenza d LNH era di 463/100.000 anni-persona per quelli con HIV non trattati e 205/100.000 per quelli trattati (50-100 volte al di sopra del rischio medio). È stato dimostrato che il trapianto autologo di cellule staminali insieme alla terapia antiretrovirale multiagente migliora notevolmente la prognosi del NHL associato all’HIV. Con l’avvento della terapia antiretrovirale e della profilassi, la trasmissione dell’HIV è notevolmente diminuita nel mondo occidentale, sebbene rimanga una crisi di salute pubblica in molte nazioni in via di sviluppo.

Sebbene la prognosi del LNH correlato all’HIV rimanga sfavorevole, l’introduzione della terapia antiretrovirale altamente attiva (HAART) per l’HIV combinata con la chemioterapia ad alte dosi consente di curare un numero sostanziale di questi pazienti. In effetti, la HAART sopprime rapidamente la viremia nella maggior parte dei pazienti con HIV. Il netto miglioramento dello stato immunologico consente un miglior controllo dell’infezione da HIV e riduce i tassi di infezioni potenzialmente letali. La combinazione di questi effetti ha facilitato nel tempo la somministrazione di dosi standard di chemioterapia a un numero crescente di pazienti con linfoma HIV-correlato, con una progressiva riduzione dei decessi correlati alla chemioterapia osservati nell’epoca pre-HAART.

Virus dell’epatite B

L’HBV è per definizione un virus epatotropico perché si replica all’interno degli epatociti. Nel presente contesto e in vista di un possibile ruolo eziologico dell’HBV nello sviluppo del linfoma, è importante sapere se l’HBV può infettare e replicarsi anche nelle cellule ematopoietiche e linfoidi. In effetti, c’è un gran numero di risultati sperimentali a favore di questa possibilità. Pertanto, è nota l’esistenza di siti extraepatici dell’HBV e gli acidi nucleici dell’HBV sono stati dimostrati nei linfonodi, nella milza, nelle gonadi, nella ghiandola tiroidea, nei reni, nel pancreas e nelle ghiandole surrenali di pazienti con infezione acuta da HBV. Per quanto riguarda i linfociti e i relativi tipi cellulari, l’HBV si lega alle cellule mononucleate del sangue periferico e infetta le cellule ematopoietiche ei loro progenitori midollari

Infatti, il DNA dell’HBV è stato trovato in tutte le principali sottopopolazioni di PBMC nelle infezioni da HBV acute e croniche e in pazienti con un diverso spettro di profili sierologici correlati all’infezione da HBV. L’infezione da HBV dei globuli bianchi è stata dimostrata anche in assenza di concomitante infezione del fegato ed è stato dimostrato che le PBMC ospitano il DNA dell’HBV per periodi prolungati. Queste osservazioni hanno suggerito che il sistema linfoide è un importante serbatoio di HBV. Alla fine, è stata anche dimostrata l’integrazione del DNA dell’HBV nei globuli bianchi. Appare ovvio che se anche l’infezione occulta da HBV è associata ad un aumentato rischio di LNH, come suggerito in alcuni studi, allora un numero maggiore di casi incidenti di LNH rispetto a quanto finora stimato, potrebbe essere attribuibile all’infezione da HBV.

Virus dell’epatite C

La sieropositività dell’epatite C (HCV) è stata associata a un rischio quasi raddoppiato di LNH. Sebbene l’HCV abbia stabilito un’infezione cronica nell’80-90% dei pazienti, a differenza dei suddetti virus, l’infezione da HCV non è stata implicata come “motore” dello sviluppo del LNH. Tuttavia, la modulazione infiammatoria associata all’HCV aumenta il rischio di sottotipi di linfoma non-Hodgkin da 2 a 3 volte di più. Ampi studi epidemiologici avevano rafforzato il legame tra HCV e LNH. In una revisione sistematica pubblicata da Gisbert et al. la prevalenza dell’infezione da HCV nel linfoma è stata identificata in 5542 pazienti in 48 studi con un tasso medio di infezione da HCV del 13%. In altre 10 serie caso-controllo, la prevalenza dell’HCV nel LNH era del 17% rispetto all’1,5% nei controlli sani. Pertanto, la prevalenza dell’HCV nei pazienti con LNH è stata osservata essere superiore rispetto alla popolazione generale, denotando il ruolo dell’HCV nell’eziologia del linfoma. Successivamente, una meta-analisi di 15 studi sulla relazione tra infezione da HCV e LNH ha dimostrato un rischio relativo collettivo di linfoma di 2,5 tra i soggetti con infezione da HCV nel 2006.

Lo studio dell’International Lymphoma Epidemiology Consortium (InterLymph) ha riportato risultati collettivi di HCV associato a LNH. Lo studio ha incluso più di undicimila soggetti (6269 controlli e 4784 casi) provenienti da 7 studi caso-controllo condotti negli Stati Uniti, in Europa e in Australia. Tra i casi di LNH, 172 (3,6%) avevano un’infezione da HCV positiva rispetto a 169 (2,7%) nei controlli. Pertanto, nel complesso, diversi studi hanno dimostrato che l’infezione da HCV svolge un ruolo importante nello sviluppo di sottotipi definiti di LNH, indicando che i fattori genetici e ambientali insieme alla prevalenza locale dell’HCV possono essere responsabili dei risultati geograficamente correlati. Le caratteristiche comuni associate all’HCV sono la durata prolungata dell’infezione (15 anni) e la presentazione più frequente della malattia extranodale. I sottotipi più comunemente riportati in diversi studi erano il linfoma della zona marginale, in particolare il linfoma della milza, il linfoma linfoplasmocitico e il linfoma a cellule B diffuso.

Alcuni meccanismi di trasformazione indotti dai virus nel LNH

La comprensione della patogenesi dei linfomi associati all’EBV ha contribuito notevolmente a una migliore comprensione delle fasi successive che portano al linfoma. Le cellule B neoplastiche sono infettate da EBV e la linfomagenesi è guidata da prodotti virali latenti che hanno un potenziale oncogeno. La latenza di EBV è caratterizzata da un pattern di espressione sequenziale e finemente controllato dei geni latenti di EBV. L’infezione iniziale delle cellule B naive porta alla latenza di tipo III, durante la quale tutti i geni latenti sono espressi nelle cellule. L’intensa proliferazione è guidata principalmente dalla proteina 1 di membrana latente (LMP1), che imita i segnali normalmente associati all’impegno di CD40 sulle cellule B da parte di CD40L espressi dalle cellule T durante la reazione del centro germinale. Altre proteine ​​virali, in particolare l’antigene nucleare EBNA2, transattivano diversi geni virali e cellulari, contribuendo alla proliferazione delle cellule B. L’oncogene MYC, tra parentesi, è anche indotto da EBNA2.

Con il procedere dell’infezione, la latenza di tipo III porta alla latenza di tipo II, durante la quale LMP1 e la proteina latente di membrana 2 sono ancora espresse, ma EBNA2 inizia a essere downregolata, e infine la latenza di tipo I più ristretta, durante la quale solo l’antigene nucleare 1 di EBV (EBNA1) è espresso in cellule B di memoria. EBNA1 è necessario per il mantenimento dell’episoma virale durante la divisione cellulare. Sebbene EBNA1 non sia direttamente oncogenico, svolge anche un ruolo nel processo di trasformazione linfoide, poiché l’EBV carente di EBNA1 ha un’efficienza di trasformazione molto più bassa La risposta immunitaria cellulare montata dopo l’infezione da EBV contrasta efficacemente il potente effetto proliferativo di EBV sulle cellule B. I disordini linfoproliferativi post-trapianto associati a EBV sono per lo più linfomi a cellule B che insorgono in ospiti immunocompromessi con funzioni difettose delle cellule T CD8.

Il meccanismo coinvolto nei linfomi associati all’HCV sembra essere molto più complesso. La relazione iniziale di un caso di linfoma a cellule B associato all’HCV in cui le cellule B neoplastiche legate a E2 non è stata confermata da uno studio più ampio. Inoltre, le cellule B di pazienti con infezione cronica da HCV non sono state trovate per ospitare più mutazioni in geni specifici. Sebbene, in teoria, l’HCV possa legarsi alle cellule B e, in alcuni casi, possa essere isolato dalle cellule B, le prove a sostegno dell’infezione delle cellule B da parte del virus sono inconcludenti. CD81, un co-recettore di attivazione espresso sulle cellule B, agisce come recettore legante per l’HCV attraverso un’interazione con la glicoproteina principale dell’HCV E2 sulla particella virale. E2 è anche il principale bersaglio antigenico durante l’infezione da HCV. È stato sospettato che E2 sulla superficie delle particelle virali possa stimolare le cellule B attraverso i loro recettori BCR e CD81, abbassando così la soglia di attivazione e favorendo la proliferazione.

È stato anche proposto un fenotipo mutatore pro-oncogenico indotto da questa stimolazione. Infatti, è stato scoperto che le cellule stimolate sia attraverso BCR che E2 mostrano l’induzione di mutazioni in p53, BCL-6 e beta-catenina e mostrano una ridotta risposta di riparo del DNA. Tutti questi meccanismi da soli possono essere sufficienti per promuovere la malignità cellulare.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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