HomeMALATTIEMALATTIE APPARATO RIPRODUTTIVOInfertilità maschile e gravidanze indesiderate: due facce trattabili della stessa moneta?

Infertilità maschile e gravidanze indesiderate: due facce trattabili della stessa moneta?

Lo sperma di mammifero non può fecondare un uovo fin dall’inizio. È un’abilità acquisita solo dopo l’inseminazione, durante il passaggio attraverso l’apparato riproduttivo femminile, e richiede due processi consecutivi, sensibili al tempo, per fornire agli spermatozoi le caratteristiche fisiche e biochimiche necessarie per completare il loro lavoro fondamentale. Il primo processo è chiamato capacitazione, che altera la fisiologia di ogni spermatozoo, modificando la membrana della testa per aiutarla a penetrare nello strato duro ed esterno di un uovo (la zona pellucida) e chimica nella coda per generare una maggiore motilità, la capacità muoversi e nuotare. Il secondo processo è la reazione acrosomiale (ACR), un’azione chimica che comporta il rilascio di enzimi nella testa degli spermatozoi che aumentano ulteriormente la penetrazione della zona pellucida. Entrambi i processi sono essenziali per il successo della fecondazione di un uovo e l’ACR dipende dal tempo: non può avvenire troppo presto o troppo tardi. Infatti, l’ACR prematura è stata associata all’infertilità maschile idiopatica (spontanea).

Nessuno dei due processi, tuttavia, è ben compreso in termini di meccanismi molecolari sottostanti coinvolti. In un nuovo articolo, pubblicato sulla rivista eLife, un team di ricercatori della University of California San Diego School of Medicine, guidato dall’autore senior Pradipta Ghosh, MD, professore nei dipartimenti di Medicina e Medicina Cellulare e Molecolare, descrive in dettaglio come GIV/Girdin, una molecola di segnalazione onnipresente, svolge un ruolo fondamentale nella fertilità maschile, orchestrando la capacità e l’ACR per promuovere la motilità degli spermatozoi, la sopravvivenza e il successo della fecondazione. Nello specifico, il team ha scoperto che GIV, un membro della famiglia delle proteine ​​G che funge da interruttori molecolari all’interno delle cellule, regola l’attività degli enzimi che attivano e disattivano i processi di capacitazione e ACR. Il recettore sta trasmettendo segnali di messa a punto e orchestra programmi di segnalazione distinti negli spermatozoi separati da spazio e tempo, supportando efficacemente la capacità e inibendo la reazione acrosomiale prematura. Di conseguenza, GIV svolge un ruolo essenziale nella fertilità maschile.

L’infertilità colpisce circa il 10% delle coppie a livello globale, con i maschi che rappresentano un fattore primario o che contribuisce in circa la metà di tutti i casi, secondo studi pubblicati. Le cause dell’infertilità maschile sono molteplici, ma circa il 25% coinvolge disturbi del trasporto spermatico o fattori idiopatici negli spermatozoi senza disfunzione apparente. In questa ricerca, il team ha trovato prove che bassi livelli di trascrizioni GIV negli uomini sono invariabilmente associati all’infertilità. Inoltre, il GIV può svolgere ruoli diversi nella capacitazione dello sperma, scoperte che gettano nuova luce sia su come la segnalazione GIV difettosa possa essere utilizzata come potenziale marcatore per l’infertilità maschile sia su come gli inibitori della segnalazione GIV-dipendente inibiscano la fertilità riducendo la motilità degli spermatozoi e vitalità e promuovendo una reazione acrosomiale prematura. Quest’ultimo, ironia della sorte, potrebbe essere una strategia promettente per lo sviluppo di una pillola contraccettiva maschile mirata specificamente agli spermatozoi.

Questo per far fronte a un altro grave problema di sanità ed etica pubblica: tra il 2015 e il 2019, ogni anno in tutto il mondo si sono verificate circa 120 milioni di gravidanze indesiderate. Sebbene esistano contraccettivi orali per le donne, lo sviluppo di contraccettivi orali per gli uomini non ha avuto successo fino ad ora. Ma un team dell’Università di Osaka ci sta lavorando: utilizzando l’analisi dei dati della sequenza proteica e la tecnologia di modifica del genoma, gli scienziati guidati dal professor Masahito Hikawa hanno scoperto che la proteina SPATA33 svolge un ruolo importante nella regolazione della motilità degli spermatozoi. che aiuterà a sviluppare contraccettivi maschili. In precedenza era noto che la calcineurina, una fosfatasi calcio-dipendente, svolge un ruolo importante nella regolazione della motilità degli spermatozoi. La calcineurina è considerata un buon bersaglio per i contraccettivi maschili perché la somministrazione di inibitori della calcineurina a topi maschi provoca infertilità reversibile in un breve periodo di tempo.

Tuttavia, poiché la calcineurina ha anche un’importante funzione nell’immunità, c’è il problema che se la calcineurina nelle cellule immunitarie viene inibita, anche la funzione immunitaria sarà soppressa. Pertanto, il gruppo di ricerca ha cercato di chiarire il meccanismo che regola la funzione della calcineurina specificamente nello sperma. Si sono concentrati sul motivo PxIxIT che si trova in molte proteine ​​che si legano alla calcineurina. Delle circa 20.000 proteine ​​murine, sono state trovate otto proteine ​​che contengono il motivo PxIxIT e sono espresse prevalentemente nel testicolo. La tecnologia di modifica del genoma è stata quindi utilizzata per generare topi knockout per tre di queste proteine ​​che non erano state analizzate in precedenza. Di conseguenza, i topi knockout SPATA33 hanno mostrato una ridotta motilità degli spermatozoi e difetti di fertilità, simili ai topi knockout per la calcineurina. Ulteriori analisi hanno rivelato che SPATA33 regola la localizzazione della calcineurina. Quando SPATA33 viene eliminata, la calcineurina non può localizzarsi nella parte centrale della coda dello sperma e la parte centrale non può piegarsi, portando a una ridotta motilità degli spermatozoi.

In questa regione gli spermatozoi contengono la maggioranza dei loro mitocondri, le centrali energetiche produttrici di ATP che daranno energia alla loro coda per muoversi. Infatti, SPATA33 fa localizzare la calcineurina proprio a livello mitocondriale, cosa che non fanno le altre proteine cellulari con il motivo proteico PxIxIT affine alla calcineurina. L’anno scorso il team del professor Hikawa ha scoperto il ruolo di un’altra proteina coinvolta nella motilità degli spermatozoi, chiamata NELL2 e secreta dagli spermatozoi per fungere da fattore di fertilità sebbene non si sa ancora chiaramente come funzioni. Utilizzando un’innovativa tecnologia di modifica del genoma, gli scienziati hanno generato topi knockout privi del gene NELL2 e hanno dimostrato che questi maschi knockout sono sterili a causa di un difetto nella motilità degli spermatozoi. Il team di ricerca ha osservato che la spermatogenesi procede normalmente nei testicoli di topi knockout NELL2, ma il loro epididimo era scarsamente differenziato, simile ai topi knockout per il recettore ROS1. Dopo l’accoppiamento, né gli spermatozoi knockout NELL2 né ROS1 knockout possono entrare nelle tube uterine o fecondare un uovo.

Ulteriori indagini hanno dimostrato che l’epididimo knockout per NELL2 non è in grado di elaborare enzimi di superficie dello sperma, essenziali per la fertilità maschile, come la ovochimasi 2 e la metalloproteasi 28. Quindi anche questa via molecolare può essere indagata per trovare qualche molecola che interferisce selettivamente con gli spermatozoi. Parimenti gli scienziati ritengono che prendere di mira SPATA33 può portare allo sviluppo di contraccettivi maschili che inibiscono specificamente la funzione della calcineurina negli spermatozoi. Inoltre, in questo studio è stato chiarito il meccanismo con cui SPATA33 controlla la motilità degli spermatozoi, aggiungendo una nuova prospettiva all’indagine e alla diagnosi della causa dell’infertilità maschile, oltre al problema della contraccezione.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Reynoso S, Castillo V et al. eLife 2021 Aug; 10:e69160.

Miyata H et al. PNAS USA 2021; 118(35):e2106673118.

Kiyozumi D et al. Science 2020; 368(6495):1132-1135.

Lord T, Oatley JM. Science. 2020; 368(6495):1053-1054.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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