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Vitamine gruppo B e sclerosi multipla: gli effetti della carenza e della loro integrazione clinica

La patogenesi della SM non è stata ancora ben definita e ci sono sempre incertezze riguardo al futuro decorso. Recentemente sono stati riconosciuti gli effetti combinati di predisposizioni genetiche come varianti dell’antigene leucocitario umano e fattori ambientali come bassi livelli di vitamina D, fumo di sigaretta, obesità ed esposizione al sole sulla SM. Comprendere i potenziali meccanismi della SM è essenziale per chiarire nuove strategie di trattamento per riparare la mielina e le strutture assonali. Diversi studi precedenti hanno studiato i ruoli dell’omocisteina (Hcy), della vitamina B12 e del folato nella SM poiché la sostituzione della mielina richiede la normale funzione del percorso di “metilazione del folato-B12”, che è vitale per fornire gruppi metilici per la rigenerazione della mielina. L’Hcy deriva dal metabolismo della metionina e può essere rimossa mediante conversione in cisteina o rimetilazione in metionina, svolgendo un ruolo fisiologico nel metabolismo del DNA guidato da folati, vitamina B6 e B12. L’Hcy esercita effetti diretti sul danno cellulare e sull’attivazione dei macrofagi.

L’aumento dei livelli di Hcy nella circolazione gioca un ruolo sottovalutato nel processo della SM. Il folato e la vitamina B12 sono necessari nel processo della metionina-sintasi che media la conversione dell’Hcy in metionina. Sia il 5-metil-tetraidrofolato che la metil-vitamina-B12 sono fattori essenziali per la sintesi della metionina da Hcy. La mancanza di vitamina B12 e folati può causare un aumento del livello di Hcy. Diversi studi pionieristici precedenti hanno dimostrato livelli più elevati di Hcy, livelli più bassi di vitamina B12 e folati nei pazienti con SM rispetto ai controlli sani. Tuttavia, ci sono ancora alcune controversie sulle conclusioni finali. In particolare, una precedente meta-analisi ha mostrato un aumento dei livelli di Hcy ma più bassi livelli di vitamina B12 nei pazienti con SM, con nessuna differenza significativa di folato osservata tra SM e controlli. Una recente meta-analisi ha indicato che i pazienti con SM hanno livelli elevati di Hcy rispetto ai controlli, senza alcuna differenza significativa di vitamina B12 o folati tra i due gruppi.

L’ultima meta-analisi pubblicata nel 2019 si è concentrata principalmente sulla popolazione cinese, suggerendo che nei pazienti cinesi con SM sono stati riscontrati livelli aumentati di Hcy e ridotti livelli di vitamina B12. Tuttavia, la conclusione non è stata ulteriormente confermata, dimostrando che non vi erano differenze significative nei livelli sierici di Hcy e vitamina B12 tra pazienti con SM e controlli. Lungo questa linea, alcuni studi hanno mostrato che i pazienti con SM avevano livelli più elevati di Hcy che erano associati alla progressione della malattia, ma non erano stati confermati anche da studi recenti. Un’ultima metanalisi pubblicata nel 2020 ha fatto il sommario sulle correlazioni note fra il rischio di SM e lo status dei cofattori della via metilativa. La ricerca sulla relazione Hcy-SM ha fatto il resoconto di 17 studi elegibili per un totale di 2624 partecipanti, con la conclusione che i livelli di omocisteina nei pazienti con MS sono effettivamente più alti. E’ stato indagato anche il livello di Hcy in base ai sottotipi di SM. Per 9 studi con un totale di 1261 individui, c’era una differenza statisticamente significativa tra i pazienti con SMRR e i controlli.

La sclerosi multipla recidivante-remittente (SMRR) è definita come SM in cui i pazienti hanno ricadute di SM e periodi di stabilità tra le ricadute. Le ricadute sono episodi di sintomi nuovi o in peggioramento non causati da febbre o infezione e che durano più di 48 ore. In altre parole, un decorso stabile è punteggiato da episodi di sintomi nuovi o peggiori. La RRMS è la forma iniziale più comune di SM. I pazienti più giovani hanno maggiori probabilità di avere questa forma di SM rispetto ai pazienti più anziani. Tuttavia, non c’era alcuna differenza significativa dei livelli sierici di Hcy tra pazienti SPMS o PPMS o soggetti di controllo. Proseguendo nella relazione vitamina B12-SM, sono stati analizzati 16 studi con un totale di 2351 partecipanti, con un risultato finale che è stato ritenuto eterogeneo. Nella relazione tra folato-SM, un totale di 13 studi adatti ha raccolto 2161 partecipanti ed il risultato di eterogeneità è stato analogo. Non è possibile ricondurre reali motivi del perché ci sono differenze di presenza dei diversi cofattori vitaminici, rispetto a quello che dovrebbe esserci in base a ciò che è noto sul metabolismo.

Una maggiore presenza di omocisteina, di solito si correla con bassi livelli di folato e vitamina B12; effettivamente, nei pazienti iraniani con SMRR sono stati riscontrati livelli aumentati di Hcy combinati con una diminuzione della vitamina B12 e dei folati. Tuttavia, un altro studio condotto in Grecia ha dedotto la conclusione opposta che l’Hcy circolante non era elevata nei pazienti con SM. L’aumento dell’Hcy svolge un ruolo nella degenerazione della guaina mielinica attraverso l’interferenza dei donatori di gruppi metilici, causando neuro-infiammazione, attivazione della microglia e altre reazioni biochimiche nel SNC. L’Hcy può essere prodotta durante il metabolismo della metionina ed è metabolizzata sia per conversione in cisteina (con vitamina B6) che per rimetilazione in metionina (con vitamina B12 e folati). Il perché i livelli di omocisteina sono alterati nella SM, mentre quelli di folato e vitamina B12 invece no, non è ancora compreso. Una mancanza di vitamina B12 porta a carenze di metionina e S-adenosilmetionina (SAM), essendo entrambe necessarie per la sintesi della mielina.

L’inibizione della sintesi di SAM dovuta alla carenza di vitamina B12 provoca alcune lesioni demielinizzanti nell’anemia perniciosa, che è un tipo di anemia causata dalla carenza di questa vitamina. Fra l’altro, ci sono notevoli somiglianze nell’epidemiologia della SM e dell’anemia perniciosa. Non a caso, recenti indagini hanno mostrato un aumento del rischio di macrocitosi e anemia megaloblastica nei pazienti con SM. E’ evidente che ci sono dei percorsi metabolici alternativi per la metionina, il folato e il ciclo dei metili nel contesto della sclerosi multipla. Oppure è possibile che essi risentano dell’azione delle citochine infiammatorie, che agirebbero più sulla coppia metionina-omocisteina. Citochine come IL-1 ed IL-6 alterano i patterns di metilazione proteica dentro le cellule; è possibile che per questi non ci sia bisogno dell’intervento di folato e vitamina B12 come fonte di gruppi metilici. Sta di fatto, comunque, che la somministrazione simultanea di folato + vitamina B12 migliora gli effetti dell’immunoterapia nella SM. Ecco perché sono stati indagati anche gli effetti di una integrazione di vitamina B12 da sola o assieme a folati, nella progressione della malattia o nella gestione dei sintomi.

Zhang et al. (2013) hanno dimostrato che la vitamina B12 può ridurre il dolore in alcune malattie neurologiche come la SM. Pietro et al. (2014) ha studiato su 2 gruppi di pazienti con SM e ha riportato che il gruppo di soggetti che consumava più di 4,2 µg di vitamina B12 su base giornaliera ha avuto un miglioramento maggiore della qualità della vita, rispetto al gruppo che consumava meno di 4,2 µg di questa vitamina per giorno. Possibilmente nel caso della SM, non c’è un normale dialogo fra metionina-SAM-vitamina B12-folati come in altre condizioni. Ecco perché la somministrazione di vitamina B12 e folati interviene in certi sintomi, ma non è in grado di normalizzare i livelli di omocisteina. Un trial clinico molto più recente condotto in Iran ha indagato 2 gruppi di pazienti con SMRR: il gruppo vitamina e il gruppo placebo. Il gruppo vitaminico comprendeva 25 pazienti con SMRR che assumevano compresse di acido folico da 5 mg al giorno e tre dosi divise di vitamina B12 endovenosa da 1 mg. Immediatamente dopo aver completato il questionario, è stato prelevato un campione di sangue per misurare l’emocromo completo, il livello sierico di omocisteina ed è stata iniettata la prima dose di vitamina B12.

Il gruppo placebo includeva 25 pazienti con SMRR che non avevano differenze significative nella distribuzione di età e sesso rispetto al gruppo vitamina. L’intervento è stato effettuato per 2 mesi, e alla fine dell’intervento, 7 giorni dopo l’ultima iniezione di vitamina B12 (un momento appropriato per determinare l’effetto di questi integratori sull’organismo), sono stati misurati l’esame del sangue e il livello sierico di omocisteina dei due gruppi. I risultati hanno mostrato una differenza significativa nell’omocisteina media di 2 gruppi prima e dopo l’intervento (p = 0.001). Tutti i pazienti del gruppo vitamina che avevano livelli sierici di omocisteina superiori a 13,9 µmol/L, hanno raggiunto il range di normalità (< 13,9 µmol/L) dopo il trattamento (p = 0.001). La ricerca di Sivakumar et al. (2006) aveva suggerito che la diminuzione dei livelli plasmatici di vitamina B12 potesse ridurre le prestazioni fisiche; tuttavia, questo effetto può essere vissuto consumando cibi ricchi di vitamina B12 da parte dei pazienti. Sulla base del potenziale ruolo della vitamina B12 e dell’acido folico nel miglioramento delle dimensioni fisiche e mentali della qualità della vita, gli esperti raccomandano di aumentare il consumo di alimenti che forniscono quantità adeguate di queste due vitamine e di interventi dietetici mirati per questi pazienti.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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