HomeRICERCA & SALUTESLA: nuovi meccanismi e rivoluzionari interventi farmacologici al vaglio

SLA: nuovi meccanismi e rivoluzionari interventi farmacologici al vaglio

La SLA, nota anche come malattia di Lou Gehrig, colpisce oltre 100.000 persone al mondo. Attualmente, non ci sono trattamenti efficaci, in gran parte a causa della scarsa comprensione di come la malattia inizia e progredisce a livello molecolare, per cui è invariabilmente fatale. Fra i fenomeni cellulari cardine, i ricercatori hanno notato che i motoneuroni dei pazienti con SLA contengono un’eccessiva aggregazione di una proteina chiamata TDP-43. Poiché le proteine ​​TDP-43 bloccate in questi aggregati non possono svolgere la loro normale funzione, gli scienziati ritengono che questo accumulo contribuisca alla degenerazione dei motoneuroni, il segno distintivo della SLA. Qualche anno fa è stato capito il perché compaiono questi aggregati: è lo stress cellulare dovuto alla formazione di radicali liberi (ROS). Sebbene la formazione di questi intermedi è un fenomeno normale in tutte le cellule, nel caso della SLA gli scienziati sospettano che ci siano tossine ambientali che nel tempo allungano la produzione dei ROS, fino a causare l’aggregazione della proteina TDP-43 mutata.

E’ possibile, secondo gli esperti, che ci sia un soglia per cui piccoli aggregati di TDP-43 non siano relativamente tossici per i motoneuroni; è solo il passare del tempo che ingrandisce gli aggregati e li fa diventare un problema per le cellule nervose. Per di più, anche dopo che lo stress è stato alleviato, l’agglutinamento del TDP-43 persiste nei motoneuroni della SLA, ma non nei neuroni sani. Il team ha quindi analizzato e identificato composti chimici che impediscono questo accumulo persistente di TDP-43 indotto dallo stress cellulare. Questi composti hanno anche aumentato la sopravvivenza dei neuroni con le proteine TDP-43 contenenti una mutazione associata alla SLA. Normalmente, le proteine TDP-43 aiutano a processare gli RNA messaggeri cellulari, che fungono da schemi genetici per produrre proteine (sintesi proteica). Ma quando si aggregano al di fuori del nucleo, le proteine TDP-43 non possono svolgere il loro normale compito e questo può avere un profondo effetto su molte funzioni cellulari. Il primo effetto è che la produzione di proteine cellulari specifiche non può avvenire, dato che gli RNA non si processano.

Generando motoneuroni da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSCs) che erano state convertite da cellule epiteliali umane, qualche anno fa un team dell’Università di San Diego, California, per imitare gli aspetti cellulari della SLA, hanno esposto questi neuroni motori di laboratorio alle tossine che hanno stressato le cellule. Dopo l’esposizione, sono comparsi gli aggrovigli cellulari di TDP-43. Tra le tossine vi era il vecchio antibiotico puromicina, che inibisce anche la sintesi proteica e innesca la cosiddetta risposta proteica dispiegata (UPR). I ricercatori hanno testato migliaia di composti chimici per i loro effetti sull’aggregazione delle proteine con gli RNA. Sono stati sorpresi di trovare composti che non solo hanno ridotto la quantità complessiva di aggregazione fino al 75%, ma hanno anche variato la dimensione ed il numero degli aggregati per cellula. Alcuni dei composti testati erano molecole con estese regioni aromatiche (bracci che permettono loro di inserirsi negli acidi nucleici). TDP-43, infatti, deve legare l’RNA per unire i grovigli proteici associati alla SLA.

Anche questa è un’informazione prima non riconosciuta: gli aggregati TDP-43 non sono di sole proteine, ma intrappolano gli RNA partner che devono essere tradotti a proteine. Secondo gli scienziati, questi composti espandono le informazioni per svelare la relazione tra le aggregazioni RNA-proteine e malattie neurologiche. Molte proteine che legano gli RNA, infatti, usano porzioni idrofobe (chiamate RRM, con gli amminoacidi fenilalanina, glicina, valina e triptofano) per appaiarsi con le basi del loro acido nucleico. Quindi, ha senso che un composto che interagisce con l’RNA impedisca al TDP-43 di aggregarsi: esso farebbe da competitivo per l’appaiamento delle basi. E la stessa informazione potrebbe aprire la base alla sintesi di farmaci a struttura aromatica che impediscono a TDP-43 di aggregarsi e sequestrare gli RNA cellulari via dalla normale sintesi proteica. Ma l’idrofobicità è un problema, a quanto pare, che affligge anche la proteina mutante principale della SLA: la superossido-dismutasi (SOD1).

Ricercatori alla Sastra Deemed University in India hanno verificato che gli aggregati di SOD che si verificano nella malattia, sono dovuti al fatto che la mutazione induce la proteina a cambiare la solubilità: da idrofila diventa più idrofoba, e sono proprio le regioni idrofobe della proteina a causare la comparsa di aggregati simili a quelli di TDP-43. Tra parentesi, la SOD1 è un enzima deputato alla rimozione di certi ROS cellulari, funzione che sembra perdere a seguito della mutazione. Il problema è che non è chiaro se è la mutazione della SOD1 a innescare la sua aggregazione o sono i normali ROS cellulari che nel tempo fanno questo per lei. Tra parentesi, questa modifica si associa alla formazione di un ponte molecolare interno alla proteina che non ci dovrebbe essere: un ponte disolfuro (S-S) che simula sia l’ossidazione della proteina, sia ne riduce la solubilità. Per invertire il problema, ci sono gruppi di ricerca che stanno indagando composti chimici in gradi di fare da antiossidanti selettivi o di cambiare la conformazione “malata” di SOD1.

Particolarmente selettivi sarebbero dei composti zolfo circolari, ad anello allargato, che sembrano preferire attaccarsi al residuo 111 della proteina. Un prototipo di queste sostanze è chiamato 1,2-ditiano-1-ossido, che si apre e forma un ponte fra due monomeri di SOD1 mutante e gli impedisce di aggregarsi in modo irreversibile. Questo composto è stato testato nel 2018 dal gruppo del Dr. Donnelly all’Università di Un secondo composto che farebbe lo stesso lavoro è chiamato ebselen: si tratta di una molecola antiossidante ad azione simil-enzimatica perché contiene un atomo di selenio. Anche questa si apre come il composto precedente e impedisce alla proteina malata di aggregarsi. Non solo, l’ebselen contiene ben due gruppi aromatici il che ne farebbe un potenziale farmaco per prendere di mira anche gli aggregati TDP-43. Un colpo di fortuna, definibile come il “prendere due piccioni con una fava”. Questa possibilità è in corso di indagine da parte di due separati gruppi di ricerca.

Uno di essi, dell’Università dell’Arizona, guidato dal professor Khanna, ha indentificato un composto parzialmente aromatico (nTRD22) che impedisce alla proteina TDP-43 di aggregarsi con un meccanismo testa-coda. Questo ha impedito che la proteina mutata sequestrasse il suo RNA partner e ha migliorato il coordinamento motorio in un modello SLA nella Drosophila. Una limitazione che ha ritardato l’ingegnerizzazione di molecole contro la SLA è il fatto che, disgraziatamente, sia la SOD1 che TDP-43 non hanno “tasche” proteiche in sui accomodare molecole di un certo diametro. Possibilmente questo è anche uno dei fattori per cui le molecole testate fino ad oggi sono parzialmente efficaci, ma non hanno una grossa selettività. Questo sta spingendo gli esperti a considerare i processi cellulari di fondo della SLA come più degni di bersaglio. Le alterazioni metaboliche, lo stress ossidativo e ‘infiammazione che è noto intervenire nel processo patogenetico sembrano più facilmente aggredibili.

Anche perché molte proteine appartenenti a questi processi dispongono di una struttura in cui vi sono “tasche” molecolari ed altre dispongono di molecole o farmaci già conosciuti e/o validati.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Francois ML et al. RSC Chem Biol 2021; 2(4):1158-1166.

Mollasalehi N et al. ACS Chem Biol 2020; 15(11):2854-59.

Yerbury J, Cashman NR. EBioMedicine 2020; 59:102997.

Anzai I et al. Free Radic Biol Med. 2020; 147:187-199.

Tompa DR et al. Int J Biol Macromol. 2020; 145:904-913.

Hedl TJ et al. Front Neurosci. 2019 Jun 11; 13:548-57.

Mandrioli J et al. BMJ Open. 2019 May 30; 9(5):028486.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
- Advertisment -

ARTICOLI PIU' LETTI

CHIUDI
CHIUDI