Con l’obiettivo di sviluppare terapie per l’artrite reumatoide con effetti collaterali minimi, i ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis hanno ingegnerizzato geneticamente cellule che, una volta impiantate nei topi, forniranno un farmaco biologico in risposta all’infiammazione. Le cellule ingegnerizzate hanno ridotto l’infiammazione e prevenuto un tipo di danno alle ossa, noto come erosione ossea, in un modello murino di artrite reumatoide. L’obiettivo finale del team di ricerca è sviluppare terapie per le persone che soffrono di artrite reumatoide, una condizione debilitante che colpisce circa 1,3 milioni di adulti negli Stati Uniti. I ricercatori hanno utilizzato la tecnologia di modifica del genoma CRISPR-Cas9 per creare cellule che secernono un farmaco biologico in risposta all’infiammazione. Il farmaco riduce l’infiammazione delle articolazioni legandosi all’interleuchina-1 (IL-1), una sostanza che spesso promuove l’infiammazione nell’artrite attivando le cellule infiammatorie in un’articolazione.

Il ricercatore senior Farshid Guilak, PhD, professore di chirurgia ortopedica, ha spiegato: “I medici spesso trattano i pazienti affetti da artrite reumatoide con iniezioni o infusioni di farmaci biologici antinfiammatori, ma questi farmaci possono causare effetti collaterali significativi se consegnati abbastanza a lungo e ad un livello sufficientemente alto. dosi per avere effetti benefici. Abbiamo utilizzato la tecnologia CRISPR per riprogrammare i geni nelle cellule staminali. Quindi abbiamo creato un piccolo impianto di cartilagine seminando le cellule su impalcature tessute e le abbiamo posizionate sotto la pelle dei topi. L’approccio consente a quelle cellule di rimanere nel corpo per lungo tempo e secernono un farmaco ogni volta che c’è una riacutizzazione dell’infiammazione. Le cellule rimangono sotto la pelle o in un’articolazione per mesi e, quando percepiscono un ambiente infiammatorio, sono programmate per rilasciare un farmaco biologico”.

Guilak, co-direttore del Washington University Center of Regenerative Medicine, e il suo team hanno precedentemente sviluppato impalcature che rivestono di cellule staminali e quindi si impiantano nelle articolazioni per formare la cartilagine. La strategia consente ai ricercatori di impiantare le cellule della cartilagine ingegnerizzate in modo tale che non si allontanino dopo pochi giorni e possano sopravvivere per mesi o più. Il suo laboratorio aveva anche precedentemente costruito le cosiddette cellule di cartilagine SMART (cellule staminali modificate per la terapia rigenerativa autonoma) utilizzando la tecnologia CRISPR-Cas9 per alterare i geni in quelle cellule, in modo che quando i geni nella cartilagine vengono attivati ​​dall’infiammazione, secernono farmaci in risposta. Nel nuovo studio, il team ha combinato le strategie per fornire un trattamento per l’artrite reumatoide. In questo caso, il farmaco era simile all’immunosoppressore Anakinra, che si lega all’IL-1 e ne blocca l’attività.

È interessante notare che quel farmaco non viene usato frequentemente per trattare l’artrite reumatoide perché ha una breve emivita e non indugia a lungo nel corpo. Ma in questo studio sui topi, il farmaco ha ridotto l’infiammazione e prevenuto il danno osseo spesso osservato nell’artrite reumatoide. Gli scienziati si sono concentrati sull’erosione ossea perché questo è un grosso problema per i pazienti con artrite reumatoide, che non è trattato efficacemente dagli attuali farmaci biologici. Sebbene i farmaci biologici abbiano rivoluzionato il trattamento dell’artrite infiammatoria, la somministrazione continua di questi farmaci spesso porta a eventi avversi, incluso un aumento del rischio di infezione. Qui hanno usato tecniche di imaging per esaminare da vicino le ossa negli animali e hanno scoperto che questo approccio previene l’erosione ossea. Con l’editing genetico CRISPR-Cas9, le cellule hanno il potenziale per essere programmate per produrre tutti i tipi di farmaci.

Ciò significa che se un farmaco per l’artrite funziona meglio di un altro in un particolare paziente, i ricercatori potrebbero ingegnerizzare le cellule della cartilagine per realizzare trattamenti personalizzati. La strategia ha un grande potenziale per trattare altre condizioni di artrite infiammatoria, inclusa l’artrite giovanile, una condizione che colpisce più di 300.000 bambini negli Stati Uniti. In effetti, molti pazienti affetti da artrite devono autosomministrarsi questi farmaci, facendosi iniezioni giornaliere, settimanali o bisettimanali, mentre altri vanno dallo studio medico ogni pochi mesi per ricevere un’infusione di uno di questi farmaci biologici. Ma in questa ricerca gli scienziati hanno dimostrato che si possono trasformare i tessuti viventi in un sistema di somministrazione di farmaci (cronoterapia). Queste cellule possono percepire i problemi e rispondere producendo un farmaco. Questo approccio ci aiuta anche a capire perché alcuni farmaci biologici possono avere effetti limitati nell’artrite infiammatoria.

Non è perché non si legano al bersaglio giusto, ma probabilmente perché un farmaco iniettato è di breve durata rispetto ai livelli controllati automaticamente di farmaco rilasciato dalle cellule SMART impiantate. I ricercatori stanno continuando a sperimentare con CRISPR-Cas9 e cellule staminali, persino ingegnerizzando cellule che potrebbero produrre più di un farmaco per rispondere a diversi fattori scatenanti dell’infiammazione. Le loro nuove scoperte sono pubblicate sulla rivista specializzata Science Advances.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Choi YR et al. Sci Advances 2021; 7(36):eabj1414.

Rodríguez Ruiz A et al. Cell Tissue Res. 2021 Jul 9.

Berke IM et al. Osteoarthr Cartil. 2021; 29(2):248-56.