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Aggiornamenti sulla genetica del rabdomiosarcoma: la porta per la sua medicina personalizzata

Il rabdomiosarcoma è un raro tipo di cancro che assomiglia al tessuto muscolare e colpisce principalmente i bambini. Meno del 30% dei bambini con rabdomiosarcoma che hanno avuto una ricaduta o il cui cancro si è diffuso sopravvivrà. Un nuovo studio potrebbe portare a un migliore processo decisionale nell’assegnazione di trattamenti per i bambini con l’aggressivo rabdomiosarcoma oncologico dopo aver rivelato i cambiamenti genetici chiave alla base dello sviluppo della malattia. Nello studio più ampio e completo sul rabdomiosarcoma fino ad oggi, gli scienziati hanno scoperto che specifici cambiamenti genetici nei tumori sono legati all’aggressività, all’età precoce di insorgenza e alla posizione nel corpo. Tutti questi fattori influenzano le possibilità che i bambini sopravvivano alla loro malattia. Capire come sono guidati dalla genetica di un cancro potrebbe personalizzare il trattamento per ogni paziente. Il nuovo studio internazionale, condotto dai ricercatori dell’Institute of Cancer Research di Londra, potrebbe aiutare a individuare i bambini con tumori particolarmente aggressivi che necessitano di trattamento intenso, attento monitoraggio e beneficiare di una terapia meno aggressiva.

I ricercatori stanno già pianificando di incorporare le nuove intuizioni nella progettazione dei prossimi studi clinici volti a migliorare la gestione della malattia. Il team internazionale ha analizzato il DNA di 641 pazienti con rabdomiosarcoma. Esistono due principali sottotipi di rabdomiosarcoma: gene di fusione positivo e gene di fusione negativo, a seconda della presenza di un “gene di fusione”. Un gene di fusione è un gene ibrido formato da due geni precedentemente separati, in questo caso un gene PAX e un gene chiamato FOXO-1. Osservando i bambini con rabdomiosarcoma negativo alla fusione, i ricercatori hanno scoperto che i bambini i cui tumori avevano difetti nei geni MYOD1 e TP53 avevano una risposta significativamente più scarsa al trattamento e sopravvivenza peggiore. TP53 è stato alterato in 69 bambini su 515 ed è stato collegato a risultati di sopravvivenza peggiori. Circa la metà dei bambini i cui tumori avevano mutazioni di TP53 ha ceduto alla malattia rispetto a uno su quattro bambini con tumori che non erano mutanti di TP53, indicando che quelli senza la mutazione avevano più possibilità di sopravvivenza.

I ricercatori hanno trovato mutazioni in MYOD1 in 17 bambini su 515 e le hanno collegate sia a esiti peggiori che a una rapida progressione della malattia. I risultati suggeriscono che i bambini con queste mutazioni potrebbero beneficiare di un trattamento più aggressivo. Un piccolo numero di bambini con rabdomiosarcoma positivo alla fusione (solo cinque su 126) ha avuto anche cambiamenti nel TP53. Nessuno di questi bambini è sopravvissuto al cancro e, di conseguenza, i ricercatori hanno identificato TP53 come un indicatore di “alto rischio” anche in questo sottogruppo. I ricercatori ritengono che avere troppe copie dei geni CDK4 o N-MYC possa anche essere collegato a un esito peggiore nel rabdomiosarcoma positivo alla fusione, che mostrano questi cambiamenti genetici. Il nuovo studio sfida i risultati precedenti secondo cui la presenza di un difetto nel gene RAS è collegata a risultati scadenti. I ricercatori hanno tuttavia scoperto che alcune mutazioni RAS sembravano essere correlate a particolari età di insorgenza, con mutazioni H-RAS che si manifestavano negli infanti, altre nei bambini piccoli e mutazioni N-RAS nell’adolescenza.

In precedenza è stato dimostrato che i bambini hanno una sopravvivenza inferiore rispetto ai bambini più grandi, il che potrebbe essere dovuto al fatto che i medici evitano di utilizzare trattamenti più aggressivi come le radiazioni nei pazienti più piccoli. Tenendo conto dei risultati di questo studio, i ricercatori ritengono che l’uso di farmaci mirati come tipifarnib, che blocca l’oncogene H-Ras, possa essere particolarmente vantaggioso per questi pazienti giovani, vulnerabili e ad alto rischio. Esaminando le caratteristiche genetiche di diversi tumori, i ricercatori possono dividere i bambini in diversi gruppi a rischio per aiutare a guidare il loro trattamento, perfezionando il sistema attuale e i trattamenti medici per fornire una corrispondenza più efficace con il profilo genetico e il rischio di ciascun bambino. In definitiva, ulteriori ricerche potrebbero evidenziare nuovi farmaci per personalizzare il trattamento per i pazienti con rabdomiosarcomi ad alto rischio che hanno difetti genetici specifici. Ma MyoD1 ed i geni PAX non sembrano gli unici regolatori di questa tipologia di tumore. A parte i regolatori genetici, vi sono anche quelli trasduzionali.

Gli scienziati del St. Jude Children’s Research Hospital hanno rivelato come il gene soppressore del tumore PTEN svolga un ruolo più importante nel rabdomiosarcoma pediatrico di quanto precedentemente apprezzato. La ricerca evidenzia un possibile nuovo approccio terapeutico. In questo studio, i ricercatori hanno dimostrato che la ridotta espressione di PTEN rende i tumori più aggressivi. Il lavoro ha anche rivelato che il PTEN controlla i fattori di trascrizione come PAX7 per governare l’identità delle cellule del rabdomiosarcoma. I risultati della ricerca hanno anche mostrato che la perdita di PAX7 era associata alla morte delle cellule tumorali, suggerendo la proteina come potenziale bersaglio del trattamento. Il rabdomiosarcoma ha un’oncoproteina di fusione (quando due geni si uniscono in modo anomalo e creano proteine ​​problematiche) con PAX3-FOXO1 o PAX7-FOXO1 o è negativo alla fusione. Il rabdomiosarcoma negativo alla fusione è geneticamente diverso e il sequenziamento degli acidi nucleici non ha trovato una particolare mutazione del driver.

Eliminando la fosfatasi PTEN nel loro modello murino, gli scienziati hanno generato tumori che ricapitolano più fedelmente il rabdomiosarcoma che i bambini ottengono introducendo questa anomalia che attraversa la maggior parte dei tumori. Osservando i dati di metilazione, quanto (o poco) alcuni geni sono invece espressi, la ricerca di altri ha scoperto che la ridotta espressione del gene soppressore del tumore PTEN è comune nel rabdomiosarcoma negativo alla fusione. Nelle cellule tumorali del modello selvaggio, il PTEN è stato trovato principalmente nel nucleo, che non è dove ci aspettavamo che fosse. Questo ci ha suggerito che PTEN stava contribuendo al controllo trascrizionale e alla regolazione genica. Il dottor Mark Hatley, MD, PhD, e il suo team si sono concentrati sulla relazione tra PTEN e due fattori di trascrizione: DBX1 e PAX7. I ricercatori hanno trovato un’elevata espressione di DBX1, che non è mai stata collegata al cancro. Hanno anche trovato un’elevata espressione di PAX7, che svolge un ruolo noto nel normale sviluppo del muscolo scheletrico e che PAX7 è coinvolto nella regolazione e nell’attivazione di DBX1.

I ricercatori hanno scoperto che l’eliminazione di Pax7 con Pten altera l’identità della cellula, il modo in cui una cellula sa cos’è e come comportarsi. Gli scienziati hanno osservato un cambiamento nelle cellule dal muscolo scheletrico al muscolo liscio. I risultati mostrano che oltre alla perdita di PTEN che causa un tumore più aggressivo, migliorando l’espressione di PAX7, la perdita di PTEN mantiene l’identità delle cellule tumorali. Quando gli scienziati hanno manipolato cellule umane di rabdomiosarcoma e hanno eliminato PAX7, le cellule sono morte. Questa relazione PTEN-PAX7 è completamente necessaria per mantenere la loro esistenza. E c’è anche il lato positivo di questo: se non esistono ancora farmaci o molecole che riconoscono selettivamente PAX7, ne esistono già alcune che possono inibire la funzione enzimatica di PTEN. Questi risultati evidenziano come sia PTEN (più immediatamente) che PAX7 possano avere un ruolo potenziale come bersaglio molecolare per il trattamento del rabdomiosarcoma, man mano che le terapie basate sui fattori di trascrizione diventano disponibili. E’ il caso del regolatore trascrizionale BMI1, che interviene in tumori maligni come medulloblastoma, sarcoma di Ewing ed anche lo stesso rabdomiosarcoma.

Alcuni anni fa sono stati prodotti piccoli inibitori farmacologici di BMI1; il primo è stato PTC-209, che mostrava una specificità relativa ed interagiva direttamente con la proteina. Dopo i ricercatori hanno sintetizzato PTC-028, un inibitore di seconda generazione perché agiva con un meccanismo diverso dal suo predecessore: causa iper-fosforilazione di BMI1 e ne sopprime le funzioni trascrizionali. Esistono studi dove questi inibitori sono stati testati sulle cellule di rabdomiosarcoma e l’effetto è chiaro: queste molecole arrestano il ciclo cellulare e programmano le cellule all’autodistruzione (morte apoptotica). PTC-028 è stato testato anche in vivo ed ha rallentato la crescita tumorale nei topi trapiantati con miniframmenti tumorali. Da quanto esposto di capisce che gli studi di genetica non sono fini a sé stessi: comprendere come il materiale genetico si organizza nei suoi componenti, dando priorità ad alcuni e mettendone da parte altri, può accrescere le conoscenze come elaborare nuovi mezzi farmacologici e non, verso una terapia più selettiva e con meno effetti collaterali. Il che si traduce in una migliore sopravvivenza clinica, specie quella a carico dei bambini, che il rabdomiosarcoma sembra preferire.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Langdon CG et al. Nature Commun 2021 Sep 17; 12(5520).

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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