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Soia e tumori mammari: la si può davvero usare contro la forma tripla negativa?

Il cancro al seno è il tumore più comune e la principale causa di morte per cancro nelle donne in tutto il mondo. Non è considerata una singola malattia ma un gruppo eterogeneo di diverse malattie di sottotipi molecolari distinti. Il cancro al seno può essere classificato in quattro sottotipi, luminale A, luminale B, basale e HER2-positivo. Sebbene il tasso di mortalità complessivo per i pazienti con cancro al seno sia diminuito nei paesi sviluppati, i pazienti con diagnosi di sottotipo di base hanno una prognosi a breve termine più sfavorevole rispetto a quelli con diagnosi di altri sottotipi di cancro al seno. Circa un sesto dei casi di cancro al seno è classificato come carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), che prende il nome dall’assenza dell’espressione del recettore degli estrogeni (ER), del recettore del progesterone (PRa) e del recettore del fattore di crescita epidermico umano (EGRF o HER2).

La maggior parte dei casi di cancro al seno di tipo basale viene anche chiamata TNBC perché è caratterizzata dalla mancanza di espressione di questi tre biomarcatori. I prodotti a base di soia sono stati a lungo suggeriti per essere utili nella prevenzione dello sviluppo del cancro. Studi epidemiologici hanno dimostrato l’effetto preventivo dell’assunzione di soia per il cancro al seno. In particolare, le donne asiatiche che consumano una dieta ricca di prodotti a base di soia hanno una minore incidenza di cancro al seno e un minor rischio di recidiva del cancro al seno rispetto alle donne nelle contee occidentali. La genisteina, un fitoestrogeno, è il principale isoflavonoide contenuto nei semi di soia ed è considerato il micronutriente attivo responsabile del suo effetto chemiopreventivo. Le cose sono leggermente diverse nel caso dell’assunzione di soia o alimenti a base di soia nel contesto di pazienti che hanno il cancro al seno.

La genisteina è un isoflavone che è stato originariamente scoperto essere un agonista del recettore degli estrogeni (ER-alfa), sebbene studi successivi e più recenti abbiano dimostrato che sollecita la preferenza per l’isoforma beta (ER-beta), che non è direttamente implicata nella proliferazione di cellule mammarie normali o maligne. Infatti, i risultati degli studi meccanicistici in vitro mostrano che l’attività antitumorale della genisteina nelle cellule del cancro al seno è in gran parte attribuibile all’induzione preferenziale di ERβ, che sopprime la segnalazione di ERα. Data la possibilità, però, che la genisteina si comporti come un composto aromatico in grado di attivare il recettore ER-alfa, oncologi ed endocrinologi sconsigliano l’assunzione di soia e suoi derivati ​​in caso di cancro al seno classico che esprime recettori per l’estradiolo e/o il progesterone.

Questo può essere diverso nel caso dei tumori tripli negativi. Questo isoflavone ha un ampio spettro di proprietà antitumorali nelle cellule del cancro al seno triplo negativo. La genisteina può inibire la crescita cellulare, indurre l’arresto di fase G2/M e/o l’apoptosi e diminuire l’invasività cellulare nelle cellule TNBC. Ciò accade poiché la genisteina può migliorare l’espressione delle proteine ​​di arresto (p53, p21WAF) mentre reprime i protettori della morte cellulare come Bcl-2 e il fattore di trascrizione NF-kB. Nel complesso, è noto che la genisteina può inibire alcune tirosina-chinasi come c-Src e il recettore EGF e può interferire con enzimi nucleari, come la topoisomerasi I (Top-1) e la DNA-metiltransferasi (DNMT-1). Ci sono alcune prove che potrebbe interferire anche con MEK-1, un componente della proteina chinasi della via di segnalazione della chinasi MAP.

Analisi più recenti basate sulla fosfoproteomica e sulla bioinformatica hanno dimostrato che la genisteina può modulare la fosforilazione su proteine ​​coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare e nella risposta al danno del DNA. Includono componenti critici della forcella di replicazione del DNA, il complesso di coesione, i cinetocori e il complesso BRCA1. Una particolare regolazione nelle cellule tumorali triplo-negative è stata registrata in proteine ​​come l’istone H2.1, la ciclina B1, la timidina chinasi e poche altre. La stragrande maggioranza delle proteine ​​cellulari, quindi, non sembra essere condizionata nella loro espressione nel contesto di cellule maligne triplo-negative. Quello che sembra cambiare, tuttavia, è il loro stato di modificazione secondaria o stato fosforilativo: quasi un centinaio di proteine ​​subiscono questa variazione quando le cellule MDA-MB-231 (triplo negativo) in coltura vengono trattate con genisteina.

Di questi, più di 20 sono coinvolti nella risposta cellulare al danno genomico indotto dalle radiazioni (come ATR, BACH-1, ATRIP, TOPBP1, RAP80 e anche il famoso soppressore tumorale BRCA-1). Queste risposte non sono in ritardo (24 ore o più), ma si verificano dopo appena 3 ore, indicando che la genisteina influenza le vie di trasduzione della proteina chinasi. Altre risposte cellulari, invece, potrebbero dipendere dal coinvolgimento di risposte genetiche più lunghe. Il soppressore tumorale BRCA-1 sembra essere presente nelle cellule maligne triplo-negative, ma le variazioni genetiche ed epigenetiche sembrano mantenerlo in uno stato muto che gli impedisce di agire sulla malignità cellulare. La genisteina sembra ripristinare la sua espressione attraverso l’attivazione di una via sensibile ai composti aromatici, quella del recettore degli idrocarburi o AhR, un fattore di trascrizione che può essere attivato o inibito a seconda del tipo di composto aromatico che riesce a legare.

È generalmente riconosciuto che i polifenoli e i flavonoidi vegetali lo bloccano, il che porta a un effetto di soppressione della crescita tumorale e quindi a un effetto chemiopreventivo. L’attività genetica di BRCA-1 è anche essenziale per l’espressione del recettore ER-alfa, che conferisce alle cellule tumorali la sensibilità agli estrogeni o, ancora meglio, agli antiestrogeni utilizzati nella chemioterapia del cancro al seno. Infatti, uno studio molto recente ha dimostrato che le cellule TNBC trattate con genisteina mostrano alterazioni dell’epigenoma (stato di metilazione) nel gene BRCA-1. In questo caso, da ipermetilato il gene diventa ipometilato e riprende la sua espressione. È curioso che quando il recettore AhR si lega a composti aromatici, trascini con sé anche l’enzima DNMT1 per la metilazione del DNA sul promotore del BRCA-1 gene, che per coincidenza è anche inibito dalla stessa genisteina.

Questo processo permette la funzione di BRCA-1 e la successiva espressione del recettore ER-alfa. In questo modo le cellule triplo-negative tornano sensibili al tamoxifene, uno degli storici antiestrogeni utilizzati contro il cancro al seno. Lo studio ha mostrato che l’effetto della genisteina appare non solo nei modelli cellulari in coltura, ma anche nei topi di laboratorio a cui la genisteina è stata aggiunta alla dieta. Gli scienziati ritengono che in caso di tumori al seno triplo negativo, l’integrazione di genisteina o l’introduzione di soia nella dieta, potrebbe aiutare a gestire lo stato del cancro, aumentando la possibilità di ripristinare la sua sensibilità ai farmaci del gruppo degli antiestrogeni.

  • A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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