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Variante su variante: ecco come le mutazioni della Delta fanno preoccupare gli scienziati

Poiché i programmi di vaccinazione aiutano a ridurre la trasmissione del coronavirus SARS-CoV-2, una delle preoccupazioni rimanenti è la diffusione delle varianti di preoccupazione (VOC). Queste varianti sono note per eludere le risposte immunitarie efficaci contro il ceppo originale trovato a Wuhan, in Cina. Di particolare interesse è la variante Delta, nata in India per diventare rapidamente la varietà più dominante in tutto il mondo. La maggior parte dei COV ha mutazioni che colpiscono la proteina spike di SARS-CoV2, in particolare il dominio RBD della subunità S1, poiché questa è l’area che si lega all’ACE2, consentendo la fusione della membrana e l’ingresso virale nella cellula. Per esplorare ulteriormente l’aumento della trasmissione, della carica virale e della patogenicità della variante Delta, i ricercatori della University of Southern California hanno studiato le mutazioni nei domini N-terminale e RBD della proteina spike. Gli scienziati hanno utilizzato l’analisi RT-PCR per confermare la precedente infezione dei campioni del Children’s Hospital di Los Angeles prima di sequenziare l’intero genoma dei campioni e analizzare la filogenetica e la struttura dei ceppi mutati.

Il set di dati finale è stato formato da oltre 15.000 genomi SARS-CoV2, ma solo ~ 12.500 sono stati inclusi nell’analisi filogenetica a causa di preoccupazioni sulla qualità. Hanno scoperto che inizialmente la variante Delta mostrava molte meno mutazioni della proteina spike rispetto ad altre varianti, una media di 10 mutazioni missenso per genoma. Tuttavia, i lignaggi della variante Delta hanno mostrato un aumento molto più rapido delle mutazioni per genoma per il gene che codifica per la proteina spike e per i geni ORF7a e ORF7b. Inoltre, la mutazione Spike G142D era presente in quasi tutte le principali sottolinee Delta. Questa mutazione è stata probabilmente incorporata alla fine di settembre 2020 e si è diffusa alla maggior parte degli altri rami principali entro novembre. Altre mutazioni, come T951, non hanno mostrato lo stesso pattern. Sia G14D2 che T951 sono associati a cariche virali più elevate quando un individuo è infetto da una variante Delta di SARS-CoV2. Si pensa che quando queste due mutazioni sono entrambe presenti, una conversione di un beta-strand in un’alfa-elica cambia la struttura del dominio N-terminale delle proteine ​​spike.

I risultati del gruppo sono supportati da studi precedenti, che mostrano che gli anticorpi neutralizzanti prodotti contro il dominio N-terminale sono efficaci contro il ceppo originale di SARS-CoV-2 perdono la loro efficienza contro il ceppo Delta. Il cambiamento nella topografia della superficie espone nuovi residui rivolti verso l’anticorpo, in grado di ridurre il legame dell’anticorpo a questa regione. Mentre entrambe le mutazioni T951 e G142D modificano la struttura di questa regione, G142D sembra indurre il cambiamento più significativo. La mutazione G142D sembra essere stata ripetutamente acquisita, persa e riguadagnata attraverso più ceppi Delta. Sembra che gli errori casuali della RNA polimerasi ampiamente osservati in SARS-CoV2 non possano essere completamente responsabili. I segni distintivi dell’editing dell’RNA sono chiari: i cambiamenti di base indicano che le deaminasi dell’RNA come le proteine ​​APOBEC e ADAR (che svolgono entrambe un ruolo nell’immunità dell’ospite) potrebbero essere la causa alla base di queste mutazioni. Pertanto, la stessa risposta immunitaria dell’ospite potrebbe essere responsabile dell’eterogeneità osservata nel genoma virale.

Si pensa già che ciò possa causare la mutazione D614G presente in tutte le varianti del ceppo Delta. Gli autori propongono che le varianti Delta con la mutazione G142D che alterano la conformazione del dominio N-terminale della proteina spike portino a una riduzione del legame degli anticorpi neutralizzanti. La presenza della mutazione T951 aggrava questo effetto. Il cambiamento strutturale riduce l’efficacia dell’anticorpo neutralizzante presentando residui alternati sull’epitopo del dominio N-terminale – un bersaglio comune per gli anticorpi – che aumenta la carica virale per l’ospite e potrebbe essere un fattore importante nell’aumento delle velocità di trasmissione della variante Delta. I ricercatori evidenziano la relativa maggiore frequenza delle mutazioni delle proteine ​​spike e aumentano la consapevolezza della preoccupante traiettoria evolutiva del SARS-CoV2. Se sorgono più mutazioni che modificano la struttura del dominio N-terminale, o anche l’RBD, i tassi di reinfezione e di evasione del vaccino/immunità potrebbero aumentare drasticamente.

Ma non è l’unico gruppo di ricercatori che pensa questo. Ricercatori svizzeri hanno condotto una ricerca pilota usando diverse metodiche di sequenziamento (WGS and NGS) poiché ognuna di esse ha delle limitazioni non condivise dall’altra. I ricercatori hanno inizialmente osservato che la regione che circonda la delezione 69-70 (posizioni nt) nella regione S delle sequenze del genoma della variante Delta era sistematicamente sotto sequenziata. Hanno inoltre osservato basi non identificate dalle posizioni 21.357 a 22.346 della sequenza del genoma, coerentemente in tutte le varianti Delta (B.1.167.2, AY.1, AY.2 ed AY.3) da tutti i principali paesi con prevalenti infezioni da variante Delta (Inghilterra, India, Germania, Francia e Stati Uniti). Dopo aver dimostrato che la presenza di questa regione sottosequenziata nella Regione di interesse del genoma virale era puramente tecnica, i ricercatori hanno progettato primer alternativi chiamati 72R e 73L. Questo processo ha affrontato specificamente il protocollo ARTIC v3, in quanto è il metodo più utilizzato per il sequenziamento del genoma del coronavirus.

Poiché i metodi di sequenziamento dipendenti da primer sono utilizzati principalmente per mappare i genomi virali, ci sono possibilità che le mutazioni alterino la sequenza bersaglio per questi primer. I risultati di questo studio hanno indicato la possibilità che tali regioni sottosequenziate esistano anche in altre regioni del genoma di SARS-CoV2. Pertanto, è di primaria importanza controllare regolarmente la presenza di regioni sottosequenziate e determinarne la prevalenza in diverse località geografiche, tra popolazioni e pool genetici diversi. Tracciare queste sfumature nelle procedure di un laboratorio di biologia molecolare, inoltre aprirà la strada a un migliore controllo di qualità in questi casi e aiuterà a prevenire la trasmissione di più ceppi infettivi in futuro.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Shen L et al. medRxiv 2021 Sept 12: 21263475.

Borcard L et al. medRxiv 2021 Sept 9: 21262951.

Shiliaev N et al. J Virol. 2021 Aug 18:JVI0135721.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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