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Ci sarà la Lambda dopo la Delta? Le premesse di evasione immunitaria sono positive

A causa delle continue mutazioni, da sempre sono state segnalate continue comparse di varianti di SARS-CoV-2, tra le quali alcune sono considerate varianti preoccupanti (VOC), ad esempio Alpha, Beta e Delta. Altre varianti sono note come varianti di interesse (VOI), ad esempio Eta, Kappa, Lambda e Iota. Di conseguenza, i ricercatori tengono d’occhio la prevalenza di queste varianti poiché potrebbero rappresentare una minaccia globale. Molteplici mutazioni sono presenti nella proteina Spike delle varianti, e queste varianti sono state segnalate per essere resistenti agli anticorpi neutralizzanti (NAbs) che sono stati suscitati dopo l’infezione naturale da COVID-19 o la vaccinazione. Poiché il dominio di legame al recettore (RBD) della proteina Spike è immunodominante, una mutazione in questo sito provoca l’evasione immunitaria. Inoltre, le mutazioni nel dominio N-terminale (NTD) aiutano i virus a sfuggire alla neutralizzazione. Pertanto, ad oggi, tutti i vaccini che hanno ricevuto l’autorizzazione all’uso mirano alla proteina Spike.

Tutte le mutazioni hanno un impatto negativo sull’efficacia del vaccino? Non in effetti, tutte le mutazioni non interrompono l’efficacia delle risposte immunitarie indotte dal vaccino. Ad esempio, ricerche precedenti hanno dimostrato che la delezione di HV69-70 non ha alcun effetto sulla sensibilità della sensibilità degli anticorpi neutralizzanti, tuttavia aumenta l’infettività virale. Allo stesso modo, la delezione di LAL242-244 nella variante Beta non influenza la sensibilità alla neutralizzazione indotta dal vaccino. Tuttavia, ha mostrato poca resistenza agli anticorpi neutralizzanti diretti contro il NTD. La variante Lambda appartiene al ceppo C.37, che è stato recentemente designato come VOI lo scorso 14 giugno dall’OMS. Questa variante si sta diffondendo prevalentemente nei paesi sudamericani che includono Cile, Perù, Argentina ed Ecuador. Di recente, durante la primavera del 2021, in Cile è stata osservata una rapida ondata di casi di COVID-19. Questo perché la variante Lambda è in grado di sfuggire alle risposte immunitarie indotte dalla vaccinazione.

Uno studio ha utilizzato l’analisi filogenetica molecolare per studiare il tratto evolutivo della variante Lambda. In questo studio, i ricercatori hanno rivelato che l’inserimento della mutazione 246-RSYLTPGD-253 nel NTD della proteina spike è associato all’aumento della virulenza. Questa mutazione è responsabile della rapida diffusione della variante Lambda nei paesi dell’America meridionale. Gli autori di questo studio hanno indicato due delle caratteristiche virologiche critiche della variante Lambda, vale a dire, a) resistenza alle risposte immunitarie indotte da virus dovute alle mutazioni 246-RSYLTPGD-253, L452Q e F490S; e b) aumento della velocità di trasmissione per le mutazioni T76I e L452Q. Questo studio ha rivelato che Lambda S è più resistente agli antisieri indotti dal vaccino rispetto alla Lambda + N246-253 Spike. Non solo, è anche resistente al Bamlanivimab, il maggiore anticorpo monoclonale attivo contro il coronavirus. Un altro aspetto importante di ciò è che la mutazione 246-253 si sovrappone a un componente del “supersito” NTD, indicando che è il sito immunodominante.

Quindi, la mutazione di questo sito ha permesso alla variante Lambda di sfuggire alle risposte immunitarie suscitate dal vaccino COVID-19. I risultati di questo studio sono in linea con studi precedenti che avevano rivelato che una maggiore infettività delle varianti Lambda, Delta ed Epsilon è dovuta alla mutazione L452Q/R. Gli scienziati hanno spiegato che solo l’aumento dell’infettività virale non è attribuibile a un’infezione su larga scala. Tale istanza è stata osservata per la variante Epsilon, dove anche dopo aver posseduto un’elevata infettività, non è riuscita a diffondersi nella popolazione umana. Pertanto, l’OMS lo ha escluso dalla classificazione VOC/VOI il 6 luglio 2021. Per capire se una variante infetterebbe un numero elevato di persone, è essenziale determinare due caratteristiche virologiche caratteristiche della variante, ovvero l’aumento dell’infettività virale ed evasione dalla risposta immunitaria. Questo studio ha rivelato che la variante Lambda possiede entrambe queste caratteristiche virologiche e potrebbe rappresentare un rischio concreto dopo la variante Delta.

Sono trascorsi quasi due anni dallo scoppio della pandemia dalla fine del 2019, ma non è ancora prevedibile quando gli esseri umani controlleranno completamente il virus, sebbene farmaci e vaccini terapeutici abbiano svolto un ruolo fondamentale per sopprimere e rallentare la diffusione del virus. il virus. Secondo gli esperti più autorevoli, solo l’immunizzazione dell’80% della popolazione mondiale sarà in grado di fermare l’avanzata dei contagi, che sia in concordia con l’idea di immunità di gregge o meno. Diventa chiaro che il sito della furina e l’elevata affinità di legame tra RBD e ACE2 sono responsabili dell’elevata infettività; ed infatti le mutazioni principalmente all’interno del dominio proteico RBD rappresentano la fuga del virus. Una domanda intrigante è perché oltre il 90% di anticorpi ampiamente neutralizzanti provenienti da pazienti COVID-19 o da persone vaccinate siano solo contro l’RBD della proteina spike. La produzione di anticorpi neutralizzanti è regolata dalle cellule T e suggerisce che le cellule T protettive dei pazienti COVID-19 o delle persone vaccinate sono probabilmente limitate anche alla porzione RBD.

Una spiegazione più possibile è che i quattro ponti disolfuro all’interno dell’RBD, che stabilizzano la struttura tridimensionale dell’RBD, conferiscono il dominio come antigene dominante responsabile delle risposte immunitarie dell’ospite. Questi legami chimici sono gli stessi che danno la conformazione all’insulina o ad altri ormoni prodotti dal nostro corpo. La loro stabilità è quelle che conferisce sia l’azione biologica che le proprietà immunogene, ed è probabilmente la stessa cosa con la proteina spike. Ecco perché le sue mutazioni sono limitate a poche regioni. Imparando da questo fatto, potrebbe essere una strategia promettente introdurre ponti disolfuro artificiali in alcune regioni conservate all’interno della proteina spike, come la regione di fusione della membrana, la regione N-terminale, ecc., per espandere l’uso di antigeni dell’intera proteina spike per innescare una più ampia produzione di anticorpi ampiamente neutralizzanti. È indubbio, perciò, che la comprensione dei meccanismi sottostanti che innescano la maggiore infettività e la scoperta delle varianti sia essenziale per noi per combattere il virus.

A cura del Dott. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

Wei HLP et al. bioRxiv 2021 Aug 26; 457692.

Planas D et al. Nature 2021 Aug; 596(7871):276.

Kimura I et al. bioRxiv 2021 Jul 28; 454085.

McCallum M et al. Science 2021 Jul 1:eabi7994.

Shen X et al. New Engl J Med 2021; 384:2352-54.

Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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