Iperinsulinismo congenito

Concetti generali

Il glucosio è uno dei principali substrati energetici, fornendo la metà del fabbisogno energetico totale del corpo. Una concentrazione anormalmente ridotta di glucosio nel sangue è indicata come ipoglicemia. È un’emergenza medica e può portare a sintomi dovuti alla glicopenia nel sistema nervoso. Negli individui sani, il mantenimento di una normale concentrazione plasmatica di glucosio si basa su un equilibrio strettamente controllato tra la produzione di glucosio (assunzione alimentare, glicogenolisi, gluconeogenesi) e il suo utilizzo da parte dei tessuti (glicolisi, glicogenesi, conversione in acidi grassi). Un normale sistema endocrino è essenziale per integrare e modulare la mobilizzazione, l’interconversione e l’utilizzo del substrato. Inoltre, il sistema endocrino interagisce tramite gli ormoni con le vie metaboliche che si basano in modo critico su enzimi funzionalmente intatti.

Esistono due tipi di ormoni metabolici che influenzano le concentrazioni di glucosio nel sangue: un ormone anabolico (insulina), che riduce la glicemia, e diversi ormoni catabolici (come glucagone, cortisolo e catecolamine) che aumentano le concentrazioni di glucosio nel sangue. Le concentrazioni di glucosio nel sangue dei neonati a termine normali possono variare tra 25-112 mg/dl durante le prime 72 ore di vita; tuttavia dopo ciò, i bambini e gli adulti sani manterranno le concentrazioni di glucosio nel sangue tra 63-99 mg/dl. È difficile definire numericamente l’ipoglicemia dato che un unico valore di cut-off non può essere adatto a tutti gli individui in ogni situazione. Pertanto si raccomandano soglie operative che indicano che in qualsiasi bambino con segni clinici di ipoglicemia, i livelli di glucosio nel sangue devono essere mantenuti oltre i 47 mg/dl tranne per i casi sospetti di ipoglicemia iperinsulinemica in cui 63 mg/dl dovrebbero essere il punto di soglia.

Cause genetiche di ipoglicemia

Perché si verifichi l’ipoglicemia, il tasso di comparsa del glucosio nello spazio plasmatico deve essere inferiore al suo tasso di utilizzo. Ciò può essere dovuto a una produzione difettosa di glucosio, a un maggiore utilizzo del glucosio o a una combinazione dei due. L’eccessivo utilizzo del glucosio dovuto all’iperinsulinismo (esogeno/endogeno) è una delle cause più comuni di ipoglicemia. L’ipoglicemia può verificarsi anche a causa di carenze di vari ormoni controregolatori. I disturbi ereditari causati dalla carenza di enzimi specifici coinvolti nella mobilizzazione, nell’interconversione o nell’utilizzo di substrati metabolici sono frequentemente associati all’ipoglicemia. Questi difetti enzimatici possono coinvolgere il metabolismo dei carboidrati, degli amminoacidi o dei grassi e sono singolarmente rari; quasi tutti sono ereditati come tratti autosomici recessivi.

L’ipoglicemia iperinsulinemica (HH)

L’HH è una condizione causata dalla sovraregolazione della secrezione di cellule β di insulina che produce uno stato ipoglicemico. L’iperinsulinismo congenito (CHH) è la causa più comune di ipoglicemia transitoria o permanente e potrebbe essere potenzialmente letale e causare danni neurologici. Quindi richiede un trattamento e una gestione rapidi ed efficaci. Questo disturbo è raro e ha un’incidenza di circa 1:40.000 nascite nella popolazione generale. La CHH può verificarsi a causa di mutazioni genetiche e una delle cause più comuni sono i difetti nei canali del potassio sensibili all’ATP (KATP) delle cellule β, noti come canalopatie. I canali KATP sono composti da due subunità; i canali Kir6.2 rettificanti verso l’interno e il recettore-1 della sulfonilurea, SUR-1, che sono codificati rispettivamente dai geni KCNJ11 e ABCC8.

Entrambe queste subunità sono sensibili al rapporto nucleotidico ADP/ATP e lavorano insieme per promuovere la depolarizzazione cellulare e l’eventuale secrezione di insulina. È noto che le mutazioni nei geni KCNJ11/ABCC8 causano difetti nella biogenesi/traffico di queste subunità alla membrana plasmatica, causando così l’HH. Alcuni HH possono essere transitori. Una forma permanente di HH, solitamente congenita (CHH), è quella in cui i bambini continuano ad aver bisogno di cure mediche anche dopo i 6 mesi di età. Sono state identificate varie cause genetiche, tuttavia quasi il 40-50% dei bambini rimane ancora geneticamente non identificato.

Cause genetiche di CHH

Ad oggi, sono stati identificati almeno 15 geni per essere accompagnati da CHH, che includono ABCC8, KCNJ11, GLUD1, GCK, HADH, SLC16A1, UCP2, HNF1A, HNF4A, HK1, PGM1, PMM2, FOXA2, CACNA1D e EIF2S3. Si osservano vari modi di ereditarietà. Per alcuni pazienti caratteristiche cliniche specifiche, come la presenza di iperammonemia, possono aiutare a guidare i test molecolari; tuttavia, per la maggior parte dei sottogruppi genetici c’è una sovrapposizione nel fenotipo e come tale è spesso richiesto il test di tutti i geni conosciuti.

Geni del canale KATP (ABCC8 e KCNJ11)

Il canale KATP pancreatico è un componente chiave della via di secrezione dell’insulina. A seguito della glicolisi, l’ATP si lega e chiude il canale KATP causando la depolarizzazione della membrana, l’apertura del canale del calcio e l’esocitosi dell’insulina. Le varianti con perdita di funzione in ABCC8 e KCNJ11 sono la causa più comune di HH che rappresenta il 40-50% dei casi. Queste varianti esercitano i loro effetti 1) portando a una perdita di canali KATP sulla membrana plasmatica attraverso effetti sull’espressione genica, sintesi proteica, maturazione proteica o traffico di membrana o 2) compromettendo la capacità di SUR1 di regolare l’attività del canale riducendo o abolizione dell’attivazione del canale da parte di fosfati. Le varianti ereditarie recessive sono le più comuni e di solito si traducono in una HH che non risponde ai farmaci. Sono state riportate anche varianti dominanti in entrambi i geni. Le varianti dominanti funzionalmente più gravi causano HH non responsiva al diazossido che richiedono una pancreatectomia quasi totale, mentre le varianti più lievi causano HH responsive. In alcuni dei casi più lievi è stato riportato un fenotipo bifasico per cui l’HH recede nell’infanzia e il diabete viene diagnosticato nell’età adulta.

Glutammato deidrogenasi (GLUDH1)

Guadagno di funzione mutazioni nel gene GLUD1, che codifica per l’enzima mitocondriale glutammato deidrogenasi (GDH), causano HH leucina-sensibile. All’interno della cellula pancreatica, la leucina può attivare la GDH per catalizzare la deaminazione ossidativa del glutammato in α-chetoglutarato e ammoniaca. L’alfa-chetoglutarato entra quindi nel ciclo dell’acido tricarbossilico (TCA) che genera ATP, portando infine all’esocitosi dell’insulina. Nella maggior parte dei casi le varianti GLUD1 insorgono de novo, senza storia familiare di iperinsulinismo. In linea con la loro natura dominante, il 50% della futura prole di individui affetti è a rischio di ereditare la variante e sviluppare HH. Le varianti che causano malattie in GLUD1 si raggruppano attorno ai siti di legame allosterici e agiscono per ridurre la sensibilità della GDH all’inibizione da parte dei nucleotidi GTP e ATP.

Questa perdita di regolazione porta ad un aumento dell’attività della GDH, un successivo aumento di α-chetoglutarato che entra nei mitocondri e di conseguenza una risposta secretoria di insulina non regolata. Gli individui con varianti GLUD1 di solito si presentano con una forma più lieve di HH che viene spesso diagnosticata al di fuori del periodo neonatale ed è responsiva al diazossido. In alcuni pazienti può essere necessaria anche una restrizione proteica nella dieta. Una caratteristica consistente di questo disturbo è la presenza di concentrazioni plasmatiche di ammonio aumentate di due o tre volte il limite superiore della norma. La presenza di iperammoniemia persistente, nella maggior parte ma non in tutti i pazienti con varianti GLUD1, ha portato questo sottotipo di iperinsulinismo ad essere indicato come sindrome da iperinsulinismo/iperammoniemia (HI/HA).

Gene della glucochinasi (GK)

All’interno della cellula beta pancreatica, la glucochinasi (GCK) svolge un ruolo chiave nel collegare la secrezione di insulina alla stimolazione del glucosio facilitando la fosforilazione del glucosio in glucosio-6-fosfato, il primo passo nella glicolisi. Le varianti eterozigoti con guadagno di funzione in GCK causano HH aumentando l’affinità di GCK per il glucosio che agisce quindi per abbassare la soglia per la secrezione di insulina stimolata dal glucosio. Gli individui con varianti GCK con guadagno di funzione avranno spesso una storia familiare dominante di HH. L’assenza di una storia familiare non dovrebbe tuttavia precludere il test poiché sono state segnalate varianti de novo.

Si osserva anche una variabilità nella gravità dell’HH sia in termini di età alla presentazione, che può variare dalla nascita all’età adulta, sia in termini di risposta al trattamento. Mentre la maggior parte degli individui viene trattata con successo con diazossido, alcuni pazienti hanno HH non responsiva dal punto di vista medico e richiedono una pancreatectomia quasi totale. Sebbene sia probabile che queste differenze nel fenotipo siano correlate alla gravità funzionale della variante, è stata osservata una variabilità fenotipica all’interno delle famiglie con la stessa variante ed è probabile che sia una conseguenza del background genetico e/o dei fattori ambientali.

Esochinasi 1 (HK1)

HK1 codifica per l’esochinasi HK1, che catalizza la fosforilazione del glucosio in glucosio-6-fosfato come substrato per la glicolisi. Una famiglia con mutazione dominante con guadagno di funzione nel gene HK1 è stata segnalata con “ipoglicemia idiopatica dell’infanzia”. Studi in vitro che valutano le cellule pancreatiche di pazienti affetti da CHH hanno mostrato un’espressione inappropriata di HK1. Questi tessuti pancreatici hanno mostrato canali KATP funzionali con inappropriata secrezione di insulina a basse concentrazioni di glucosio plasmatico (1 mmol/L).

Fosfoglucomutasi 1 (PGM1)

PGM1 è coinvolto nel metabolismo del glicogeno ed è responsabile della conversione reversibile del glucosio-6-fosfato in glucosio-1-fosfato. Il gene PGM1 codifica per l’enzima PGM1 e mutazioni recessive con perdita di funzione in PGM1 causano ipoglicemia. I bambini con mutazione PGM1 presentavano HH postprandiale e ipoglicemia iperchetotica a digiuno.

Fosfomannomutasi 2 (PMM2)

Sono state identificate varianti ereditarie recessive nel PMM2, che codifica per un enzima chiave nella N-glicosilazione, in individui con HH e malattia del rene policistico. In tutti gli individui è stata identificata una variante promotrice c.-167G > T che era omozigote o in trans con una variante codificante. La maggior parte dei pazienti con varianti PMM2 presenta macrosomia alla nascita e ipoglicemia nel primo anno di vita. Per molti, l’ipoglicemia era la caratteristica di presentazione e spesso si manifestava con convulsioni. I pazienti rispondono al trattamento con diazossido.

Fattori nucleari degli epatociti (HNF4A e HNF1A)

I fattori di trascrizione nucleare degli epatociti, HNF1A e HNF4A, svolgono un ruolo cruciale nella secrezione di insulina stimolata dal glucosio come evidenziato dall’identificazione di varianti con perdita di funzione in questi geni in individui con diabete giovanile ad esordio nell’età adulta (MODY) un autosomico dominante forma di diabete tipicamente diagnosticata prima dei 25 anni. È stato riportato che le varianti di HNF4A causano un fenotipo bifasico in individui che presentano macrosomia e HH transitoria durante il periodo neonatale e diabete in età avanzata. La durata dell’HH varia notevolmente con alcuni pazienti trattati con infusione endovenosa di glucosio per 1-2 giorni, mentre altri richiedono un trattamento con diazossido fino a 11 anni. Sebbene una storia familiare dominante di macrosomia, ipoglicemia neonatale e/o diabete a esordio giovanile possa aiutare a guidare i test genetici per questa condizione, l’assenza di familiari affetti non dovrebbe precludere l’analisi di HNF4A poiché sono state segnalate varianti de-novo che causano la malattia.

Fisiopatologia dell’HH – sottotipi istologici

Esistono tre forme istologiche di CHH: forma focale (F-CHH), forma diffusa (D-CHH) e atipica. La presentazione clinica sembra essere simile, sebbene i loro meccanismi molecolari siano abbastanza diversi. Nella maggior parte dei casi D-CHH è ereditato in maniera autosomica recessiva mentre FCHH è sporadica.

Forma focale di CHH (F-CHH)

Le lesioni focali si verificano quando le cellule pancreatiche anormali sono localizzate in una singola posizione specifica nel pancreas. Sono il risultato di due eventi unici, in primo luogo l’ereditarietà di una mutazione ABCC8 o KCNJ11 ereditata paternamente a 11p15.1 e in secondo luogo la perdita del corrispondente allele materno all’interno della lesione focale. Ciò causa uno squilibrio nell’espressione dei geni impressi come il gene oncosoppressore espresso dalla madre H19 e CDKN1C e il fattore di crescita IGF-2 espresso dal padre, a 11p15.5 che porta all’iperplasia delle cellule. All’interno della lesione focale delle cellule insulari vi è iperplasia adenomatosa e nuclei anormalmente grandi nelle cellule colpite. In alcuni pazienti con F-CHH è stata riscontrata anche una duplicazione dell’allele paterno localizzato sul cromosoma 11. Al di fuori della lesione, esiste tessuto endocrino normale con piccoli nuclei. Queste cellule sembrano avere meno citoplasma e una ridotta produzione di proinsulina. I pazienti che hanno una mutazione eterozigote ereditata per via paterna in ABCC8 o KCNJ11 potrebbero avere F-CHH, che rappresenta il 30-40% di tutti i casi di CHH. F-CHH è confermato dalla scansione 18F-DOPA-PET, che può mostrare la presenza di una lesione focale e determinarne la posizione con accuratezza diagnostica.

Forma diffusa di CHH (D-CHH)

La forma D-CHH si verifica quando tutte le cellule delle isole del pancreas sono anormali. I pazienti con una mutazione omozigote recessiva o eterozigote composta in ABCC8 o KCNJ11 presentano D-CHH. Questi pazienti di solito non rispondono dal punto di vista medico e questa forma istologica rappresenta il 60-70% di tutti i casi di CHH. La maggior parte delle isole dell’intero pancreas è interessata dalla presenza di grandi nuclei ipercromatici.

Forme atipiche di HH

Le forme istologicamente atipiche di CHH sono classificate quando la morfologia pancreatica non rientra nei tipi F-CHH o DCHH e sono un modello a mosaico dei due. Gli isolotti possono essere ingranditi o rimpiccioliti. Alcuni casi sono stati curati con una lesionectomia, mentre altri richiedono anche una gestione medica. Tuttavia, fino ad oggi è stato descritto solo un paziente con una mutazione nonsenso ABCC8 (Q54X) che causa questa forma istologica di CHH. Gli studi hanno dimostrato che l’espressione eterogenea dell’enzima HK1 delle cellule β nel CHH atipico può causare il rilascio anomalo di insulina.

Presentazione clinica di HH

L’HH di solito si manifesta nell’infanzia o nella prima infanzia, sebbene alcuni pazienti possano presentarsi durante l’adolescenza o l’età adulta. Segni e sintomi di ipoglicemia sono aspecifici durante il periodo neonatale (scarsa alimentazione, nervosismo, irritabilità), mettendo in dubbio la sua diagnosi. In età avanzata, i sintomi possono essere più facili da riconoscere e possono essere classificati come adrenergici (fame, pallore, tachicardia, tremore, sudorazione) e neurologici (stanchezza, visione offuscata, confusione, coma e persino morte). I fattori di rischio per l’HH devono essere ricercati nell’anamnesi perinatale. Questi includono la somministrazione intrapartum materna di agenti ipoglicemizzanti, parto stressante, peso alla nascita grande/basso e policitemia o ittero neonatale, tra gli altri. L’esame del bambino cercherà macrosomia/magrezza, un’attenta caratterizzazione fenotipica per identificare le sindromi, le caratteristiche della cardiomiopatia (dovuta all’accumulo di glicogeno nell’HH), l’epatomegalia presente nelle condizioni metaboliche (presente anche nell’HH) e le anomalie della linea mediana (compresi i genitali) per escludere deficit ipotalamo-ipofisari. I dati nella storia familiare potrebbero suggerire un’eredità genetica, quindi l’anamnesi deve indagare per consanguineità, casi di diabete mellito, ipoglicemia, convulsioni e morti inspiegabili.

Indagini diagnostiche per HH

Qualsiasi bambino che richieda un carico di glucosio per via endovenosa superiore a 8 mg/kg/min (il fabbisogno normale è di 4-6 mg/kg/min) per evitare l’ipoglicemia, può essere essenzialmente etichettato come HH. La tempistica degli eventi ipoglicemici rispetto ai pasti consentirà di comprendere meglio il meccanismo intrinseco. L’HH si manifesta tipicamente durante brevi periodi di digiuno, tuttavia alcuni tipi possono manifestarsi subito dopo l’ingestione del pasto (HH indotto da proteine) o ore dopo l’ingestione del pasto (HH postprandiale). Se ci fosse un chiaro legame tra l’attività fisica e l’insorgenza di ipoglicemia, l’HH indotta dall’esercizio dovrebbe essere esclusa.

Biochimica di laboratorio

L’interpretazione biochimica sarà possibile solo se il campione critico viene prelevato adeguatamente al momento dell’ipoglicemia (≤3.0 mmol/l), idealmente a digiuno controllato. HH dimostrerà il peptide C rilevabile o l’insulina di fronte all’ipoglicemia, con substrati alternativi simultaneamente bassi/non rilevabili (chetoni e acidi grassi). Da notare che la concentrazione di insulina non è parallela al grado di gravità della condizione. Se si sospetta che un particolare meccanismo inneschi l’HH (esercizio, proteine, carboidrati ecc.) verranno effettuati test di stimolazione specifici.

Test di tolleranza al glucosio orale / test pasto misto

La somministrazione enterale di un pasto misto o di un carico di glucosio orale seguito da ipoglicemia con insulina rilevabile entro 2-5 ore, indica una mediazione dell’incretina che porta a HH postprandiale. Negli adulti il ​​test preferito è la colazione iperglucidica standardizzata.

Test di carico del fruttosio

Gli individui con ipoglicemia chetotica dopo l’ingestione di fruttosio devono eseguire un test di carico del fruttosio per identificare l’intolleranza ereditaria al fruttosio e il deficit di fruttosio-1,6-difosfatasi, e questo può essere seguito da test genetici.

Test di carico proteico

In questo test viene somministrata per via enterale leucina o una combinazione di aminoacidi. L’evidenza di elevate concentrazioni di insulina al momento dell’ipoglicemia confermerà il sospetto clinico di HH sensibile alle proteine.

Diagnostica per immagini

Poiché non è possibile distinguere tra F-CHH e DCHH in base alla presentazione clinica e alle caratteristiche biochimiche, la differenziazione preoperatoria di entrambi i sottotipi è di fondamentale importanza. L’imaging radiologico convenzionale come la risonanza magnetica (MRI) e la tomografia computerizzata (TC) non riescono a localizzare le lesioni focali. L’analisi genetica per le mutazioni in ABCC8/KCNJ11, con la combinazione della tomografia ad emissione mista di positroni recentemente descritta (18F-DOPA-PET-CT), consente la differenziazione tra F-CHH e D-CHH con un’elevata sensibilità (88%) e specificità ( 94%), con una precisione del 100%. Il principio dell’analisi 18FDOPA-PET si basa sull’assorbimento selettivo di L-DOPA da parte delle cellule e la sua conversione in dopamina da parte dell’enzima decarbossilasi DOPA, che è espresso nelle cellule β pancreatiche.

Pertanto, l’imaging con 18F-DOPA-PET-CT dovrebbe essere eseguito in tutti i pazienti che si ritiene abbiano F-CHH. Alcuni pazienti sono stati descritti con forme istologiche atipiche, che sono iperplasia focale atipica, diffusa atipica o ectopica delle cellule β e non mostrano le caratteristiche classiche di F-CHH o D-CHH. La dimostrazione dell’aumentata attività della DOPA-decarbossilasi da parte del 18F-DOPA-PET in combinazione con un’imaging TC potenziato può differenziare con successo l’iperplasia delle cellule β diffusa e focale. Pertanto, questa tecnica ha cambiato radicalmente l’approccio chirurgico ai pazienti con HH clinicamente non responsiva.

Gestione acuta dell’ipoglicemia

Se la via orale non è disponibile o la glicemia non migliora nonostante il glucosio orale (bevande o compresse contenenti gel di glucosio/glucosio), è necessario somministrare un bolo ev di destrosio (2 ml/kg 10% di glucosio) seguito da un’infusione continua di glucosio ev (>8 mg/kg/min). In caso di persistenza dell’ipoglicemia, convulsioni ipoglicemiche o accesso endovenoso inadeguato, un bolo intramuscolare o sottocutaneo (1 mg) o un’infusione di glucagone possono salvare la vita in quanto provocano il rilascio immediato delle riserve di glicogeno dal fegato portando a un miglioramento temporaneo del sangue concentrazioni di glucosio. Poiché di solito è necessaria un’elevata concentrazione di glucosio ev per settimane, l’inserimento di un accesso venoso centrale supporta la gestione sicura della glicemia.

Octreotide

L’octreotide è un trattamento di seconda linea per i pazienti insensibili al diazossido. Può essere usato in combinazione con diazossido e glucagone nei casi con risposta parziale al diazossido, o spesso combinato con un’alimentazione frequente che può richiedere una gastrostomia per consentire l’alimentazione in bolo ad alto contenuto calorico durante il giorno e pasti continui durante la notte. Poiché l’octreotide si lega ai recettori della somatostatina SSTR-2 e SSTR-5, l’uso prolungato può trasformarsi in una desensibilizzazione del farmaco causata dall’internalizzazione dei recettori. Il glucagone ev o il glucagone sottocutaneo (sc) possono essere utili durante il periodo di stabilizzazione iniziale e prima dell’intervento chirurgico. Tuttavia, questo trattamento non è stato di beneficio a lungo termine. Può anche essere somministrato (da solo o in combinazione con Octreotide) per stabilizzare le concentrazioni di glucosio nel sangue nella gestione acuta e prevenire la pancreasectomia quasi totale nei neonati con HH. L’infusione continua di glucagone sottocutaneo può spesso complicare le ostruzioni del catetere che si verificano quotidianamente o 2-3 volte alla settimana.

Acarbosio

Per l’HH postprandiale il primo approccio è la modifica della dieta. Ciò include: frequenti somministrazioni di carboidrati a lunga durata d’azione, abbondanti proteine ​​e integratori di fibre ed emulsioni di grassi. Se l’ipoglicemia persiste, l’acarbosio è l’opzione medica preferita in quanto rallenta l’assorbimento del glucosio nel flusso sanguigno, evitando così un picco glicemico seguito dal rilascio di insulina.

Nuove terapie mediche

Analoghi della somatostatina a lunga durata d’azione

Lanreotide e octreotide a rilascio prolungato (LAROctreotide) sono due formulazioni utilizzate in un numero limitato di pazienti con HH segnalati non solo per essere utili nella gestione dell’HH nei bambini, ma potenzialmente mostrando un controllo glicemico più stabile rispetto all’octreotide. Lanreotide si è anche dimostrato utile nella gestione dell’F-CHH non operabile.

Antagonisti del GLP-1

Il GLP-1 agisce sulla cellula favorendone la proliferazione e stimolando il rilascio di insulina. I modelli murini con difetti del canale KATP che portano a HH, hanno migliorato significativamente le loro concentrazioni di glucosio quando trattati con l’antagonista del recettore GLP-1 (exendin-9-39). L’infusione di exendin-9-39 è stata provata in 9 pazienti adulti con HH a causa di mutazioni KATP, dove tutti i pazienti hanno dimostrato un aumento della glicemia a digiuno media e dell’area del glucosio sotto la curva, aumentando le aspettative per il suo uso futuro nei bambini con questa condizione.

Chaperoni del traffico molecolare

Alcune mutazioni nel gene ABCC8 impediscono il traffico di parti del canale SUR1 dal reticolo endoplasmatico alla superficie della cellula. La carbamazepina e le sulfoniluree antidiabetiche – glibenclamide e tolbutamide – sono inibitori e chaperoni del canale KATP che hanno dimostrato di modificare i difetti del traffico di canale in molte mutazioni ABCC8 consentendo interazioni tra subunità SUR1 e Kir6.2. Ciò è stato ora confermato negli studi funzionali sui topi e ne ha rafforzato il potenziale per l’uso clinico.

Simvastatina

È stato dimostrato che la simvastatina riduce la secrezione di insulina bloccando i canali del Ca2+ di tipo L. L’effetto della simvastatina era paragonabile a quello della nifedipina. Questa interazione potrebbe contribuire all’aumento del rischio di sviluppare diabete mellito in una terapia ipocolesterolemizzante con statine. Per quanto riguarda i pazienti CHI, questo effetto collaterale potrebbe costituire un adeguato approccio terapeutico. I nostri risultati ottenuti da esperimenti con cluster di cellule insulari isolati da topi SUR1-/- e cluster di cellule insulari umani isolati da pazienti con CHI indicano infatti un possibile effetto benefico della simvastatina nel trattamento del CHI. Degno di nota, le statine sono ampiamente utilizzate e ben tollerate nella terapia a lungo termine. A differenza della nifedipina, che colpisce il sistema cardiovascolare, le statine sono sicure per quanto riguarda la pressione sanguigna o la frequenza cardiaca. Inoltre, si propone che le statine inducano la gluconeogenesi epatica nelle cellule epatiche umane mediante l’attivazione del recettore del pregnane X (PXR), che potrebbe anche contrastare le condizioni ipoglicemiche nei pazienti con CHI.

Inibitori di mTOR

La via intracellulare di mTOR è coinvolta nella crescita delle cellule β e nella secrezione di insulina alterata nei pazienti con insulinoma. Pertanto, gli inibitori di mTOR come il sirolimus (precedentemente noto come rapamicina) e l’everolimus sono stati usati per trattare questo tumore. Sebbene l’esatto meccanismo di sirolimus in HH debba ancora essere chiarito, è stato ipotizzato che il complesso mTOR 1 possa essere iperattivato in D-CHH. Il primo studio ha riportato l’uso di sirolimus in 4 bambini con D-CHH grave che hanno raggiunto il controllo glicemico evitando la pancreasectomia e senza effetti collaterali importanti. Questo è stato seguito da vari casi clinici di HH in bambini di varie età che hanno beneficiato di sirolimus. Tuttavia, ci sono state segnalazioni sui suoi gravi effetti collaterali e sulla scarsa risposta in altri.

Chirurgia per il F-CHH

La rimozione della parte interessata del pancreas per ottenere una guarigione completa è l’obiettivo chirurgico dell’F-CHH. Un team multidisciplinare (endocrinologia, radiologia e istopatologia) dovrebbe essere coinvolto nella gestione dei pazienti con F-CHH e D-CHH. Nella maggior parte dei casi, la 18F-DOPA PET-CT preoperatoria aiuta l’esatta localizzazione della lesione focale e aiuta il chirurgo. Le biopsie intraoperatorie sono importanti per garantire l’escissione completa con conferma istologica di margini chiari. La lesionectomia laparoscopica è l’approccio chirurgico preferito quando la lesione focale è facilmente accessibile (cioè il corpo o la coda del pancreas) offrendo il vantaggio di cure post-operatorie più brevi. Le lesioni focali di difficile accesso, come nella testa del pancreas, di solito richiedono una laparotomia a cielo aperto per la resezione della maggior parte della testa pancreatica e la pancreatico-digiunostomia Roux-en-Y.

Chirurgia per il D-CHH

Pancreatectomia quasi totale (95-98% del pancreas), è stato ampiamente riportato che l’unica opzione per D-CHH non responsiva dal punto di vista medico ha esiti insoddisfacenti. In un ampio studio, quasi il 59% dei pazienti sottoposti a pancreasectomia quasi totale ha continuato a manifestare ipoglicemia, sebbene di solito fosse più facile da gestire con la terapia dietetica/medica. Dopo l’intervento, anche l’iperglicemia era comune con un’incidenza crescente con l’avanzare dell’età e un’incidenza del 100% entro i 13 anni di età. Nel 35% dei pazienti sono stati riportati anche squilibri complessi del glucosio con ipoglicemia a digiuno persistente e iperglicemia post-prandiale. L’insufficienza pancreatica esocrina è comune anche a seguito di pancreasectomia quasi totale per D-CHH. La chirurgia laparoscopica è ora l’opzione preferita rispetto al tradizionale approccio aperto.

La gestione dietetica del problema

Qualora la HH comporti una grave ipoglicemia, andrà trattata attraverso l’assunzione di zuccheri ad alto e medio indice glicemico (GI); nei casi più gravi si rende necessaria un’iniezione intramuscolare di glucagone o un bolo endovena di glucosio. Quando l’iperinsulinemia è associata ad insulino-resistenza, può essere efficacemente trattata con regolare esercizio fisico regolare, dieta appropriata e perdita di peso, eventualmente coadiuvati da integratori specifici (pectine e fibre solubili riducono l’assorbimento intestinale di glucosio, con appiattimento della curva glicemica postprandiale). Se per evitare pericolose ipoglicemie sarebbe logico basare la dieta di questi pazienti con alimenti a GI medio ed alto, dall’altro lato bisogna ricordarsi che l’adozione di una dieta a base di carboidrati può potenziare il rilascio di insulina dal pancreas, come un cane che si morde la coda.

Ecco perché alcune correnti di pensiero suggeriscono che la quota di carboidrati da inserire non sia fatta da zuccheri semplici (glucosio, fruttosio, saccarosio), bensì polisaccaridi a lenta digestione (amidi grezzi non raffinati), meglio se facenti parte di una matrice alimentare integrale (con fibre). Rispetto agli zuccheri semplici, che provocano picchi di insulina, la lenta digestione dei carboidrati complessi (ancor di più in presenza di una quota sostanziale di fibre vegetali), non provoca sbalzi glicemici repentini e potrebbe contribuire ad un rilascio più graduale dell’insulina da parte delle cellule beta del pancreas. Accanto a questi concetti, la stessa corrente di pensiero suggerisce una quota proteica alimentare che non sia inferiore al 40% e che sia composta da proteine complete di tutti gli aminoacidi essenziali. Si sa, infatti, che alcuni aminoacidi non essenziali (es glutammato, serina, ecc.) possono essere convertiti in glucosio.

Questo da un lato potrebbe risultare vantaggioso per ridurre la quota dei carboidrati totali nella dieta. Dall’altro lato, assumere proteine molto povere do glutammina (che viene convertita in glutammato), può aiutare la persona ad avere meno stimoli per secernere insulina, specie se possiede una mutazione attivante della GDH che metabolizza il glutammato proprio per questo fine. Ecco che proteine del frumento, avena, segale e mais diventano limitanti, dato che sono fra le più ricche in natura di questo amminoacido. Le proteine dei legumi e del latte hanno un contenuto inferiore di glutammina rispetto ai cereali e sono da preferire. Vegetali con proteine molto povere di glutammina sono la soia, gli spinaci, i carciofi, i fagiolini, le melenzane e le brassicacee (cavoli, cavolfiori, verza, broccolo, ecc.), che potrebbero così diventare la base nutrizionale di chi è affetto da HH o almeno per certe sue forme.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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