Introduzione

L’artrite reumatoide è la malattia immunitaria più comune dello scheletro. Negli ultimi tre decenni, molti studi hanno dimostrato che, oltre all’infiammazione e alla distruzione delle articolazioni, la massa ossea nei pazienti con artrite reumatoide (AR) è inferiore rispetto alla popolazione non AR e il rischio di osteoporosi è aumentato. Allo stesso modo, l’incidenza delle fratture osteoporotiche è elevata anche se confrontata con la popolazione generale della stessa età e sesso. Le fratture da fragilità legate all’osteoporosi rappresentano una delle complicanze più gravi nei pazienti con AR. Contribuiscono a una diminuzione significativa della qualità della vita e possono ridurre l’aspettativa di vita.

La grave reazione infiammatoria nella sinovia porta alla produzione di numerose citochine (interleuchina-1, interleuchina-6, fattore di necrosi tumorale) che mediano la distruzione della cartilagine e dell’osso ma hanno anche un effetto sistemico che porta alla perdita ossea generalizzata. Come nella popolazione generale, il livello di proteina C-reattiva (CRP) altamente sensibile è un predittore del rischio di frattura che è alla base del ruolo dell’infiammazione sistemica. Il meccanismo della perdita ossea si basa su un aumento del riassorbimento osseo mediato da citochine infiammatorie che attivano gli osteoclasti, nonché dall’uso frequente di glucocorticoidi o dall’inattività derivante dalla malattia.

Il rischio di fratture nei pazienti con AR

Gli studi epidemiologici sulla frequenza delle fratture nelle popolazioni con AR possono essere osservazionali, caso-controllo, condotti su banche dati o prospettici. La maggior parte degli studi epidemiologici fornisce un rischio di fratture aumentato da 1,5 a 2 volte tra i pazienti con AR rispetto alla popolazione generale. I pazienti con AR sono ad alto rischio di fratture vertebrali. Tuttavia, la prevalenza delle fratture della colonna vertebrale varia enormemente a seconda della popolazione studiata (età, sole donne o uomini e donne), il modo di valutare le fratture (radiografie o valutazione delle fratture vertebrali – VFA) e la fonte dei dati. (coorte, registro, studio randomizzato). Ciò spiega che la prevalenza delle fratture vertebrali varia dall’8% a quasi il 50%. D’altra parte, il rischio di fratture, nonostante la sede, è sempre più elevato nei pazienti con AR rispetto alla popolazione generale.

In uno studio caso-controllo molto ampio su 30.262 pazienti con AR utilizzando il British General Practice Research Database, l’aumento del rischio di frattura rispetto alla popolazione generale è stato più marcato a livello dell’anca e della colonna vertebrale. La relazione tra AR e frattura è stata esaminata nello Studio prospettico dell’Iniziativa per la Salute delle Donne (WHI). Rispetto al gruppo non artritico, il rischio di sostenere qualsiasi frattura clinica comprendente fratture vertebrali auto-riferite nel gruppo RA era 1,49 (p <0,001). Inoltre, il rischio di subire una frattura dell’anca è aumentato significativamente nel gruppo RA. In un altro ampio studio condotto sulla base di un database sanitario USA su uomini e donne di età superiore ai 18 anni, confrontando 92.827 controlli AR con 921.715 controlli non AR, il tasso di incidenza di frattura in uno qualsiasi dei quattro siti (polso, omero, anca e bacino) tra i pazienti con artrite reumatoide, era 1,5 volte superiore a quello dei pazienti senza malattia.

I meccanismi dietro la perdita ossea

Le citochine pro-infiammatorie, in particolare il fattore di necrosi tumorale (TNF) e le interleuchine IL-1, IL-6 e IL-17, giocano un ruolo chiave nella patogenesi della perdita ossea indotta dall’infiammazione. Il TNF-α stimola l’attivatore del recettore del ligando del fattore nucleare kappa B (RANKL), che è una proteina di membrana secreta dagli osteoblasti che si lega al recettore RANK sui precursori degli osteoclasti e induce la maturazione e l’attivazione degli osteoclasti che portano al riassorbimento osseo e inibiscono quindi la funzione degli osteoblasti formazione ossea. Inoltre, l’osteoprotegerina (OPG) agisce come recettore esca, essendo il RANKL/OPG di grande importanza per valutare l’equilibrio tra formazione ossea e riassorbimento. L’espressione di OPG è aumentata nei pazienti trattati con anti-TNF mentre il RANKL non è diminuito anche se il suo livello può predire la risposta terapeutica alla terapia anti-TNF.

Effetto dei farmaci antinfiammatori sulla perdita ossea

I modificanti della malattia (DMARDs)

I DMARD riducono l’infiammazione e tra l’altro sono associati a una ridotta perdita ossea nei pazienti con AR. In alcuni studi, la densità ossea è diminuita nell’artrite reumatoide in base all’uso di corticosteroidi, specialmente a livello della colonna lombare sia nelle donne che negli uomini con AR, e in coloro che sono attuali utilizzatori di steroidi con un aumentato rischio di frattura. In teoria i DMARDs dovrebbero essere fra i più sicuri farmaci da usare nel controllare l’artrite reumatoide e la comparsa di rarefazione ossea. Questo potrebbe non essere vero per alcuni di essi come il methotrexate, un farmaco antagonista dell’acido folico. Altri come il leflunomide, l’idrossiclorochina e la mesalazina non sembrano condizionare molto il metabolismo o il ricambio osseo.

La terapia steroidea (corticosteroidi)

Alcuni autori non sono stati in grado di mostrare un effetto dannoso dei corticosteroidi sull’osso nei pazienti con AR e altri hanno mostrato anche un effetto protettivo probabilmente mediato da un migliore controllo dell’infiammazione, che è nota per essere associata a una diminuzione del danno strutturale e della perdita ossea. Tuttavia, l’effetto del corticosteroide può variare a seconda delle sedi scheletriche. L’uso di corticosteroidi può essere un indicatore di una malattia più grave e di uno stato funzionale peggiore se il grado di infiammazione sistemica e la gravità dell’AR sono correlati al rischio di frattura. Il loro effetto dannoso sulla frattura avrebbe potuto essere confuso se il farmaco fosse stato somministrato selettivamente a pazienti con un grado più elevato di infiammazione sistemica e gravità dell’AR. Al contrario, diversi studi hanno recentemente riportato un effetto potenzialmente benefico dei glucocorticoidi sistemici a basso dosaggio e a breve termine sulla densità ossea nell’artrite reumatoide, suggerendo che l’effetto deleterio del prednisolone sull’osso può essere neutralizzato dal suo effetto antinfiammatorio.

L’effetto dei farmaci biologici

Alcuni disegni di studi osservazionali o randomizzati hanno riportato che l’infiammazione e la perdita ossea generalizzata viene soppressa dai DMARD biologici che prendono di mira i mediatori proinfiammatori come il TNF-α (adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab e infliximab), CD80/CD86 (abatacept), IL-6 (tocilizumab), CD20 (rituximab) e IL-1 (anakinra) sia a livello dell’anca che della colonna lombare. Tuttavia, questo effetto protettivo globale è stato associato a una continua perdita ossea nella densità ossea delle mani, che potrebbe riflettere una soppressione subottimale dell’infiammazione locale.  Questo effetto sulla BMD è accompagnato da un significativo aumento dei livelli sierici di osteocalcina e da una significativa diminuzione dei marker per il riassorbimento osseo.

Conclusioni

Nonostante le conoscenze acquisite, in conclusione, i clinici raccomandano che i pazienti affetti da AR si sottopongano periodicamente a controlli radiologici. Nonostante un attento o disciplinato uso della terapia antinfiammatoria qualunque essa sia, è necessario eseguire misurazioni regolari della densità minerale ossea (BMD) e valutazione del rischio di frattura. Ciò dovrà essere fatto utilizzando strumenti come l’algoritmo FRAX per una diagnosi precoce dell’osteoporosi nei pazienti con AR. Inoltre, la tecnologia VFA sui dispositivi a densitometria a doppio assorbimento (DEXA) dovrebbe essere utilizzata in questi pazienti al momento della misurazione della BMD.

• A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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