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Terapia con molecole naturali: l’aiuto della nanotecnologia contro il cancro cerebrale

Il ruolo potenziale delle molecole naturali nel trattamento e nella gestione del glioblastoma

Non esistono solo farmaci sintetici nel trattamento dei tumori. C’è notevole interesse per le molecole naturali per curare i tumori, col paradosso che quasi la metà dei farmaci anticancro correnti sono derivati proprio da molecole naturali modificate. Tuttavia, entità molecolari diverse sono sotto indagine, a parte quelle degli antibiotici naturali e degli alcaloidi. I polifenoli sono fra le sostanze naturali più abbondanti del regno vegetali e costituiscono spesso i principi attivi di mole erbe medicinali. Svariati di essi si sono dimostrati efficaci in sistemi in vitro ed in vivo contro molti modelli tumorali animali ed umani. Sono noti anche i loro meccanismi d’azione in parecchi contesti e il fatto che possiedono scarsa tossicità biologica li rende molecole attraenti per una prossima terapia antitumorale del futuro. Sfortunatamente, per polifenoli come i flavonoidi la loro biodisponibilità in vivo è pregiudicata da alcuni fattori, tra cui la mediocre solubilità. Se si tiene conto che il cervello pregiudica il passaggio di molte sostanze dal sangue per mezzo della barriera emato-encefalica, a meno che siano liposolubili, si capisce che usare direttamente i polifenoli nella cura dei tumori cerebrali è praticamente sfavorevole. A questo problema le biotecnologie sembrano venire incontro. Di seguito sono descritte le principali molecole naturali che hanno mostrato efficacia contro i tumori cerebrali.

Resveratrolo

Il resveratrolo (RESV) è un efficace antiossidante rappresentato da uva, mirtilli, gelsi e arachidi. Ha dimostrato che la terapia del RESV nelle cellule di glioblastoma T98G riduce significativamente la resistenza della temozolomide (TMZ), uno dei farmaci chemioterapici centrali usati contro questo tumore. Il resveratrolo agisce sottoregolando il fattore di trascrizione NF-kB e l’enzima di riparazione del DNA chiamato MGMT. Una miscela di RESV e TMZ ha notevolmente ridotto lo sviluppo delle cellule maligne trapiantate, riducendo le proteine ​​di sopravvivenza XIAP e Bcl-2. Un altro meccanismo con cui il RESV potenzia gli effetti del TMZ è quello di attivazione la via della chinasi AMPK mima-digiuno (la stessa attivata dalla metformina), che riduce la attività del complesso mTOR necessario alla sintesi proteica delle cellule tumorali.

Plumbagina

La plumbagina è un costituente chinoide (un naftochinone) isolato dalle radici della Plumbago zeylanica. Ha effetti antiproliferativi contro leucemia, tumore al polmone, seno, melanoma e cancro alla prostata. Questa molecola modula varie vie di segnalazione, in particolare Akt/mTOR, NF-kB e la chinasi da stress JNK. L’effetto inibitorio della plumbagina media il danno al DNA e l’apoptosi di intensità comparabile e può bloccare l’attività della telomerasi. Questa molecola previene efficacemente la replicazione cellulare, la migrazione e l’invasione e tramite arresto nella fase G2/M. È interessante notare che sia a livello di mRNA che a livello di proteine, la plumbagina diminuisce l’espressione del fattore nucleare FOXM1 con conseguente riduzione di effettori come la ciclina D1, Cdc25B, survivina. Per contro, innalza l’espressione di p21CIP1 e p27KIP che causano l’arresto della crescita cellulare. Pertanto, la plumbagina può essere considerata un possibile inibitore naturale di FOXM1, portando alla produzione di nuovi agenti antitumorali contro i tumori cerebrali.

Derivati della curcuma

La curcumina, un membro della famiglia dello zenzero, è il componente attivo della Curcuma longa (diferuloilmetano) e le sue proprietà antitumorali sono state studiate in vari tipi di cancro come il cancro intestinale, il cancro al seno, le metastasi polmonari e i tumori cerebrali. In modelli in vitro e in vivo di tumori multipli, la curcumina mostra una sostanziale inibizione della crescita, inibisce l’angiogenesi e induce l’apoptosi nel GBM; è stato dimostrato che attenua lo sviluppo di xenotrapianti U87 nel tumore intracranico e migliora la sopravvivenza globale dei topi. Sebbene abbia una bassa biodisponibilità umana che porta a un debole assorbimento e a una rapida rimozione dal corpo, i suoi effetti antitumorali sono diminuiti.

Ramachandran et al. hanno scoperto che la citotossicità nella linea cellulare U87 è stata rafforzata dall’aggiunta di curcumina a etoposide o TMZ. La sovraespressione delle metalloproteinasi della matrice (MMP) incoraggia le cellule tumorali maligne del cervello a migrare e ad invadere i tessuti cerebrali adiacenti. Nei gliomi maligni umani, questi MMP sono sovraregolati. La curcumina ha potentemente interrotto l’invasione del glioma inibendo tutte le vie MAPK e l’espressione delle metalloproteasi. La curcumina induce anche l’autofagia nelle linee cellulari GBM e nei modelli di xenotrapianto inibendo la via AKT/mTOR/p70S6K. L’inibizione dell’espressione di PI3K e AKT, che controlla quella di mTOR, è una tecnica praticabile per indurre la morte autofagica nelle cellule GBM.

Catechine del thè verde

L’epigallocatechina-3-gallato (EGCG) è la principale catechina presente nel thè verde polifenolico e ha molteplici ruoli come antinfiammatorio, antidiabetico, antiobesità e antitumorale. L’EGCG inibisce l’attività di cancerogenesi, tumorigenesi, angiogenesi e innesca la morte cellulare. Questi risultati sono compatibili con l’evoluzione della modulazione dei ROS. Sebbene abbia una doppia proprietà antiossidante e pro-ossidante, si ritiene che la sua attività antitumorale sia dovuta alla modulazione della crescita dei ROS mediata da EGCG. In contrasto con la panoramica di cui sopra, diversi studi hanno dimostrato la funzione pro-ossidante dell’EGCG nell’azione dei farmaci antitumorali. Li et al. hanno indicato che lo stress ossidativo dell’EGCG è compatibile con la risposta di riparazione indotta dal DNA e l’apoptosi. Questo composto purtroppo ha una bassa biodisponibilità, un rapido metabolismo e rapida eliminazione, che ne limitano la gestione clinica. Tuttavia, come strumento di distribuzione per aumentare la sua biodisponibilità, le tecniche basate sulla nanotecnologia sono l’approccio più promettente.

Quercetina

La quercetina è un flavonoide naturale presente in abbondanza in mele, miele, lamponi, pomodori, uva rossa, ciliegie, agrumi e verdure a foglia verde. Il contenuto di quercetina nelle cipolle è più alto tra frutta e verdura. Vi sono prove crescenti del valore terapeutico della quercetina per la prevenzione e il trattamento di molteplici malattie, comprese le malattie cardiovascolari, oncologiche e neurodegenerative. Meccanicamente, è stato dimostrato che la quercetina esercita attività antiossidanti, antinfiammatorie e antitumorali in diversi modelli cellulari e animali, nonché nell’uomo, modulando le vie di segnalazione e l’espressione genica coinvolti in questi sistemi. Molti studi hanno provato che la quercetina interagisce con molte proteine, tra cui PI3K/Akt/mTOR, HSP70, MMP-2, Bax, VEGF, IL-6, STAT3 e Bcl-2, che sono coinvolte la formazione delle vie di trasduzione del segnale nelle cellule di glioblastoma. Diversi studi hanno dimostrato che la quercetina media la morte cellulare attraverso la via di attivazione della Caspasi-3/-7, o causando un arresto della crescita simile alla senescenza in diverse linee cellulari di glioblastoma.

Cannabidiolo

Il cannabidiolo (CBD) è un cannabinoide non tossico e non psicoattivo che ha dimostrato di avere attività antitumorale in diversi tipi di cancro. I glioblastomi possiedono recettori specifici per i cannabinoidi sia di tipo CB1 che CB2. In linee cellulari GBM, in cellule tumorali primarie ex-vivo provenienti da pazienti GBM e in biopsie tissutali, l’espressione di questi recettori è stata confermata. È stato riportato che diversi studi in vitro e in vivo hanno studiato e gli effetti antineoplastici dei cannabinoidi. Gli studi preclinici hanno anche studiato gli effetti antitumorali delle combinazioni di cannabinoidi (in particolare THC:CBD) e hanno osservato che quando accoppiati con CBD, l’effetto antineoplastico del THC è maggiore. Uno studio clinico di fase II controllato con placebo, che studia una miscela di THC:CBD in combinazione con TMZ a dose intensiva in pazienti con GBM, ha contribuito a questi effetti positivi delle preparazioni di THC:CBD nei modelli preclinici. L’azienda GW Pharmaceuticals ha annunciato risultati promettenti nel trattamento del GBM nel suo studio sui farmaci orfani. Si pensava che la resistenza ai farmaci fosse causata dall’aumentata espressione del meccanismo di risposta antiossidante Nrf-2 o dal canale SLC7A11 per l’espulsione dei farmaci. Di conseguenza, i ricercatori hanno ipotizzato che la combinazione della terapia con CBD con l’inibizione del sistema SLC7A11 utilizzando specifici modulatori, potrebbe ridurre la sopravvivenza delle cellule staminali del glioma e l’invasione del tumore.

Estratti di zenzero

Il gingerolo è un composto fenolico presente naturalmente nello Zingiber officinale, noto anche come zenzero, che può essere utilizzato per curare i tumori e ridurre l’infiammazione. La sua funzionalità è dovuta a diversi composti attivi intrinseci, vale a dire 6-gingerolo, 8-gingerolo, 10-gingerolo, 6-shogaolo, 6-hydroshogaolo. Il 6-Gingerolo può stimolare l’autofagia cellulare (auto-digestione) nelle cellule di glioblastoma U-118MG. Il Gingerolo ha aumentato i livelli del recettore della morte DR5 con l’aiuto dell’oncosoppressore p53. Inoltre, abbassa l’abbondanza di proteine anti-apoptotiche (survivina, c-FLIP, Bcl-2 e XIAP) e aumenta quelle letali, come Bax e tBid, attraverso lo stress ossidativo. E’ stato anche scoperto che gli effetti sensibilizzanti del gingerolo nella morte cellulare indotta da TRAIL, sono stati bloccati eliminando i radicali liberi, il che prova che la molecola agisce tramite lo stress ossidativo. Perciò, il Gingerolo può svolgere un ruolo come agente sensibilizzante nell’indurre la morte delle cellule di glioblastoma resistenti alla molecola immunitaria TRAIL.

La nanotecnologia al servizio della clinica

La nanotecnologia è emersa come uno dei campi più importanti degli ultimi anni, con forti ramificazioni socioeconomiche in diversi campi. Inoltre, è stato proposto di ridurre al minimo la quantità e la frequenza della dose pur mantenendo un profilo farmacologico simile e minori effetti collaterali e ciò è attribuito alla capacità del nanocarrier di fornire all’interno del tessuto confinato. I pazienti con tumori cerebrali maligni hanno un valore prognostico molto basso, nonostante i miglioramenti nelle tecniche chirurgiche e nei protocolli terapeutici. La somministrazione di farmaci attraverso la barriera emato-encefalica (BEE) è stata la più grande barriera nella terapia chemioterapica contro i tumori cerebrali, che richiede un agente farmacologico in grado di infiltrare la BEE e colpire le cellule neoplastiche.

Il trattamento per il GBM è spesso ostacolato dall’incapacità dei farmaci chemioterapici di penetrare nelle cellule tumorali bersaglio; la presenza della BEE aggrava il problema. Le giunzioni strette e le giunzioni di aderenza tra le cellule endoteliali cerebrali dalla BEE controllano selettivamente il movimento di ioni e nutrienti nel cervello. Queste possono impedire ai farmaci di accedere alle cellule maligne, facendo sì che un sottoinsieme di cellule staminali possa sfuggire alla citotossicità e sviluppare una resistenza terapeutica. La debole distribuzione degli agenti chemioterapici può anche essere spiegata dalla loro natura idrofoba su larga scala e dall’efflusso di sistemi di efflusso multiresistenti espressi dalla BBB e dalle cellule tumorali. Di conseguenza, sono necessari regimi terapeutici su misura e di successo in grado di attraversare la BEE e raggiungere il bersaglio desiderato nel cervello.

Permeazione passiva di prodotti accoppiati a lipidi, produzione di un profarmaco in grado di dirottare il sistema di trasporto BEE e nanocarrier caricati di farmaci sono solo alcune delle strategie suggerite. Come alcune piccole molecole liposolubili, la maggior parte delle altre molecole necessita di un particolare meccanismo di trasporto per attraversare la BEE. Di conseguenza, un approccio più selettivo e mirato, come quello basato sulle nanoparticelle, può essere utilizzato per creare terapie mirate. La nanomedicina delle formulazioni di farmaci sinergici è aumentata in popolarità nella terapia del cancro, grazie alla sua promessa di offrire vantaggi terapeutici superiori alla terapia convenzionale di combinazione di farmaci utilizzata nella pratica clinica. Le strutture colloidali, come il sistema di nanoparticelle, consentono la produzione di nanovettori con proprietà superficiali che trascendono le barriere biochimiche/biofisiche e possono essere ottimizzate per trasportare farmaci attraverso la BEE.

Inoltre, le proprietà superficiali dei nanovettori possono essere modificate per consentire il rilascio mirato e controllato di farmaci con effetti collaterali minimi e una maggiore efficacia.  Liposomi, dendrimeri, micelle polimeriche e nanotubi di carbonio sono esempi di agenti chemioterapici a base di nanomateriali che hanno dimostrato di bypassare la BEE ed entrare nel sito di azione bersaglio. La produzione alcuni di questi materiali ha inizialmente trovato molte difficoltà, che ne ha reso l’impiego clinico pressoché proibitivo dal punto di vista economico. Ecco perché la chimica sopramolecolare ha fatto passi da gigante negli ultimi 20 anni per mettere a punto strategie di sintesi efficienti, semplici e poco costose per la produzione di questi materiali speciali.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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