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Il declino cognitivo lieve legato all’età: cause, evoluzione e possibili interventi

Introduzione

Il deterioramento cognitivo lieve è spesso definito come uno stato limite tra la normale cognizione e la demenza. Ma questo può essere fuorviante. Sebbene un numero significativo di persone con decadimento cognitivo lieve alla fine sviluppi la demenza, molti non lo fanno. I sintomi cognitivi – ad esempio, difficoltà con la memoria a breve termine o la pianificazione – sono spesso sottili ma persistono e rappresentano un declino dal funzionamento precedente. Eppure una persona con la condizione potrebbe ancora lavorare o guidare e apparire del tutto normale. Per definizione, il deterioramento cognitivo lieve lascia intatta la capacità di una persona di svolgere le attività quotidiane in modo indipendente. Secondo una revisione di dozzine di studi dell’American Academy of Neurology, pubblicata nel 2018, il deterioramento cognitivo lieve colpisce quasi il 7% delle persone di età compresa tra 60 e 64 anni, il 10% di quelle tra i 70 e i 74 anni e il 25% tra gli 80 e gli 84 anni.

Causa organiche

Un lieve deterioramento cognitivo può essere causato da processi biologici (l’accumulo di proteine ​​beta amiloide e tau e cambiamenti nella struttura del cervello) legati al morbo di Alzheimer. Tra il 40% e il 60% delle persone con decadimento cognitivo lieve ha evidenza di patologia cerebrale correlata all’Alzheimer, secondo una revisione del 2019. Ma i sintomi cognitivi possono essere causati anche da altri fattori, inclusi piccoli ictus; condizioni mal gestite come diabete, depressione e apnea notturna; risposte ai farmaci; malattia della tiroide; e perdita dell’udito non riconosciuta. Quando questi problemi vengono trattati, la normale cognizione può essere ripristinata o un ulteriore declino può essere prevenuto.

Il ruolo dell’ipertensione

L’ipertensione (definita come pressione sanguigna sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione sanguigna diastolica (DBP) ≥90 mmHg) colpisce 1 miliardo di persone in tutto il mondo e la prevalenza aumenta significativamente con l’età11. Negli Stati Uniti, la prevalenza stimata dell’ipertensione è del 76% tra gli adulti di età compresa tra 65 e 74 anni e dell’82% tra gli adulti di età ≥75 anni. Nonostante la crescente consapevolezza degli effetti deleteri dell’ipertensione, i tassi di controllo della pressione sanguigna rimangono subottimali. Nell’ultimo decennio, solo il 50% circa dei pazienti ipertesi statunitensi adulti ha raggiunto un adeguato controllo della pressione sanguigna. Gli effetti deleteri dell’ipertensione sulla funzione cognitiva sono stati riconosciuti alla fine del diciannovesimo secolo e gli studi degli anni ’60 e ’70 hanno fornito prove che l’ipertensione danneggia vari domini cognitivi. Successivamente, molti studi longitudinali prospettici hanno dimostrato una relazione causale tra la pressione sanguigna e l’incidenza di declino cognitivo vascolare (VCI) e demenza.

L’Honolulu-Asia Aging Study ha dimostrato un’associazione tra pressione sanguigna di mezza età e VCI e AD in età avanzata. Lo studio svedese Gothenburg H-70 ha mostrato che i partecipanti che hanno sviluppato demenza all’età di 79-85 anni avevano una pressione arteriosa significativamente più alta (media 178 vs 164 mmHg) e una pressione arteriosa più alta (media 101 vs 92 mmHg) all’età di 70 anni rispetto a quelli che non hanno sviluppato demenza. Un altro studio svedese ha mostrato che gli anziani con SBP >180 mmHg hanno un rischio significativamente maggiore di demenza. Uno studio di coorte prospettico statunitense ha dimostrato che una pressione arteriosa elevata (≥160 mmHg) era associata a un aumento del rischio di demenza tra i giovani anziani (età 64-75 anni). Studi in Giappone e negli Stati Uniti hanno riportato che l’ipertensione è un fattore di rischio indipendente per la demenza vascolare in individui di età ≥65 anni. I domini cognitivi che sembrano influenzati negativamente dall’ipertensione includono la memoria, il ragionamento astratto e/o la funzione esecutiva e la velocità di elaborazione mentale.

Sottotipi di MCI

Negli ultimi dieci anni, gli esperti hanno identificato quattro sottotipi di deterioramento cognitivo lieve. Ogni sottotipo sembra comportare un rischio diverso di progredire verso l’Alzheimer, ma non sono state stabilite stime precise. Si ritiene che le persone con problemi di memoria e molteplici problemi medici che si trovano ad avere cambiamenti nel loro cervello attraverso i test di imaging siano a maggior rischio. Se i test dei biomarkers convergono e mostrano anomalie nell’amiloide, nella tau e nella neurodegenerazione, puoi essere abbastanza certo che una persona con MCI abbia l’inizio dell’Alzheimer nel cervello e che la malattia continuerà ad evolversi.

Il ruolo della vasculopatia cerebrale

L’ipertensione provoca complesse alterazioni patologiche dei microvasi cerebrali (denominate malattia dei piccoli vasi), tra cui danno e disfunzione endoteliale, alterazioni fenotipiche delle pareti vascolari, necrosi fibrinoide, lesione dei periciti, rimodellamento patologico della matrice extracellulare, microaneurismi, ingrossamento degli spazi perivascolari, edema perivascolare, infiammazione e alterazioni parenchimali come microemorragie, infarti lacunari e lesioni della sostanza bianca. I progressi nella risonanza magnetica hanno consentito l’identificazione di marcatori neuroradiologici della malattia dei piccoli vasi cerebrali, che includono perdita di sostanza bianca, lacune, microemorragie, anomalie del flusso sanguigno cerebrale e ridotto allineamento delle fibre (che può essere visto utilizzando l’imaging del tensore di diffusione). Questi marcatori sono associati a deficit cognitivi.

Interruzione della BEE e neuroinfiammazione

La barriera emato-encefalica (BEE) è una parte funzionale dell’unità neurovascolare che funge da interfaccia, separando il sistema nervoso centrale dalla circolazione. Oltre a fungere da barriera fisica, la BEE regola il trasporto selettivo dei fattori circolanti nel compartimento fluido del parenchima cerebrale. Prove crescenti suggeriscono che l’interruzione della BBB promuove la neuroinfiammazione e il danno alla mielina e, quindi, ha un ruolo critico nella patogenesi della vasculopatia cerebrale. L’ipertensione, in particolare nel contesto dell’invecchiamento, promuove una sostanziale interruzione della BEE, che probabilmente contribuisce all’esacerbazione di MCI e AD nei pazienti anziani con ipertensione. È probabile che i meccanismi che contribuiscono all’interruzione progressiva della BEE indotta dall’ipertensione siano multiformi e coinvolgano deficit strutturali, cellulari e molecolari nell’unità neurovascolare. Il danno microvascolare indotto dall’ipertensione comporta un aumento dello stress ossidativo e il relativo danno strutturale alle cellule endoteliali, cambiamenti nella matrice extracellulare e danno ai periciti.

In particolare, lo stress ossidativo indotto dall’ipertensione modifica le cellule endoteliali dei capillari cerebrali; questo, a sua volta, danneggia BBB. L’evidenza suggerisce che l’attivazione del recettore endoteliale dell’angiotensina II di tipo 1 nelle arteriole e nelle venule e l’attivazione dei macrofagi perivascolari contribuiscono anche all’interruzione della BBB nell’ipertensione. L’aumento della neuroinfiammazione nell’ipertensione è associato a una funzione sinaptica compromessa, all’elaborazione delle informazioni e alla connettività neuronale ed è probabile che contribuisca alla neurodegenerazione. La neuroinfiammazione potrebbe promuovere l’apoptosi neuronale, portare a una ridotta neurogenesi dell’ippocampo, compromettere la plasticità sinaptica e provocare la perdita delle connessioni sinaptiche. Una forte evidenza implica l’attivazione della microglia e la neuroinfiammazione nella disfunzione ippocampale e corticale.

Il ruolo di dieta e sovrappeso

È noto da diversi anni che una dieta costituita da moderate quantità di acidi grassi saturi da carne e pollame, moderate quantità di latticini come formaggio e yogurt, moderate quantità di alcol, soprattutto vino, e ricca di verdura, frutta, cereali, pesce e acidi grassi insaturi, nota come Dieta Mediterranea, riduce il rischio di sviluppare disturbi cognitivi e AD. Uno studio di 3 anni che ha valutato gli effetti di un’elevata aderenza rispetto a una bassa alla dieta mediterranea sui biomarkers di imaging dell’AD in partecipanti cognitivamente normali di età compresa tra 30 e 60 anni ha concluso che un’elevata aderenza conferisce una protezione media di 1,5-3 anni contro AD. L’effetto è stato spiegato dalla riduzione dello stress ossidativo conferito da diversi composti, come i polifenoli. Ma il peso delle calorie sembra essere il fattore maggiore che causa stress ossidativo ed aumento il rischio del danno biologico.

Ogni pasto (assunzione di glucosio) di soggetti sani è seguito da un temporaneo aumento della generazione di ROS da parte dei leucociti polimorfonucleati e mononucleati. L’ingestione di grasso porta anche a un aumento prolungato della generazione di ROS, mentre l’ingestione di proteine ​​è associata a un minore grado di squilibrio ossidativo. L’intensità dello stress ossidativo postprandiale è significativamente influenzata dalla quantità di apporto calorico, poiché i pasti ad alto contenuto calorico provocano alti livelli di glucosio, trigliceridi e acidi grassi liberi che entrano nel sangue. Studi osservazionali hanno dimostrato che l’apporto calorico giornaliero è aumentato costantemente negli ultimi 50 anni in tutto il mondo di circa 500 calorie/giorno, sebbene in modo diseguale nel mondo, con una tendenza a stabilizzarsi a circa 3000-3500 calorie/giorno in Europa e Nord America e un aumento costante in Asia, Africa e Sud America.

Sfortunatamente, questo aumento dell’apporto calorico è principalmente attribuibile al maggiore consumo di oli commestibili e bevande zuccherate a causa della maggiore dipendenza dagli alimenti trasformati e dall’aumento dell’assunzione fuori casa, una tendenza spesso definita come uno spostamento verso la “dieta occidentale”, che ha ha portato a un’epidemia globale di sovrappeso e obesità, ipertensione, diabete e le malattie neurodegenerative finora conosciute.

Diagnosi della condizione

Di solito, questo processo inizia quando gli anziani dicono ai loro medici che “qualcosa non va nella mia memoria o nel mio pensiero”, un cosiddetto disturbo cognitivo soggettivo. Brevi test cognitivi possono confermare evidenze oggettive di compromissione. Altri test possono determinare se una persona è ancora in grado di svolgere con successo le attività quotidiane. Test neuropsicologici più sofisticati possono essere utili se c’è incertezza sui risultati o se è necessario valutare meglio l’entità del danno. Ma c’è una carenza di medici con esperienza nella demenza – neurologi, geriatri, psichiatri geriatri – che possono intraprendere valutazioni complete.

Il passo più importante è fare un’attenta anamnesi che documenti se si è verificato un declino del funzionamento rispetto alla linea di base di un individuo e indagare le possibili cause come i modelli di sonno, i problemi di salute mentale e la gestione inadeguata delle condizioni croniche che richiedono attenzione. Il deterioramento cognitivo lieve non è necessariamente semplice da riconoscere, perché il pensiero e la memoria delle persone cambiano nel tempo con l’avanzare dell’età. È necessaria più di una serie di test per escludere la possibilità che qualcuno si sia comportato male perché era nervoso o privo di sonno o ha avuto una brutta giornata.

Markers di laboratorio

Le indagini sierologiche rappresentano un metodo minimamente invasivo per la ricerca di biomarkers che possano identificare diversi tipi di demenza. Le misurazioni dello stress ossidativo, della disfunzione endoteliale e dell’infiammazione, tutte ritenute coinvolte nel VCI, possono essere valutate in modo fattibile mediante prelievo di sangue. I cambiamenti nella concentrazione sierica di proteine ​​specifiche potrebbero potenzialmente agire come marker di disfunzione cognitiva o prevedere il deterioramento cognitivo. L’identificazione di qualsiasi marcatore ematico attuerà l’uso di test sierologici nella pratica clinica per identificare precocemente i pazienti ed eventualmente seguirne la progressione. Sarebbe possibile rivolgersi a marker come citrullina, dimetil-arginina simmetrica (ADMA), omocisteina ed acido urico, dato che questi sono stati visti correlarsi con la comparsa di MCI e demenza su base vascolare. S100B (proteina B legante il calcio) è una proteina che stimola l’espressione di citochine proinfiammatorie. Alcuni autori hanno dimostrato una correlazione significativa tra i livelli di S100B/ADMA e il declino cognitivo nei pazienti con perdita di sostanza bianca (leucoaraiosi).

Progressione

Il deterioramento cognitivo lieve non sempre progredisce verso la demenza, né di solito lo fa rapidamente. Ma questo non è ben compreso. E le stime della progressione variano a seconda che i pazienti vengano visitati in cliniche specializzate per la demenza o in cliniche mediche di comunità e per quanto tempo i pazienti vengono seguiti. Una revisione di 41 studi ha rilevato che il 5% dei pazienti trattati in contesti comunitari ogni anno ha sviluppato demenza. Per quelli visti nelle cliniche per la demenza – in genere, pazienti con sintomi più gravi – il tasso era del 10%. La revisione dell’American Academy of Neurology ha rilevato che dopo due anni il 15% dei pazienti ha avuto demenza. La progressione verso la demenza non è l’unico percorso che le persone seguono. Una parte considerevole di pazienti con decadimento cognitivo lieve – dal 14% al 38% – si scopre che ha una cognitività normale dopo ulteriori test. Un’altra porzione rimane stabile nel tempo. In entrambi i casi, ciò potrebbe essere dovuto al fatto che sono stati affrontati fattori di rischio sottostanti, ad esempio il sonno scarso, il diabete o le malattie della tiroide scarsamente controllati. Ancora un altro gruppo di pazienti oscilla, a volte in miglioramento e a volte in diminuzione, con periodi di stabilità intermedi.

Prevenzione del problema

Dato che l’ipertensione è uno dei maggiori fattori di rischio per la comparsa e la progressione della demenza vascolare, la cura di una ipertensione di fondo specie se non trattata, può prevenire il declino cognitivo lieve. In particolare, i farmaci antipertensivi potrebbero esercitare effetti specifici di classe sulla cognizione. È stato riportato che sia i calcioantagonisti che gli ACE-inibitori ritardano il deterioramento cognitivo. Tuttavia, i dati del Canadian Study of Health and Aging suggeriscono che gli individui di età ≥65 anni che sono stati trattati con bloccanti dei canali del calcio hanno avuto un declino cognitivo più ripido durante un periodo di follow-up di 5 anni rispetto a quelli che sono stati trattati con altri farmaci antipertensivi. Questi risultati sono particolarmente interessanti perché un numero crescente di prove suggerisce risposte differenziali dei sistemi renina-angiotensina circolante e tissutale a diverse classi di antipertensivi.

Prendendo in considerazione questi fattori, gli ACE-inibitori e i farmaci che bloccano i recettori dell’angiotensina potrebbero essere preferibili ai calcioantagonisti per la prevenzione della demenza negli individui con ipertensione. L’ipertensione è anche un importante fattore di rischio per l’ictus, che raddoppia il rischio di sviluppare demenza. Le stime suggeriscono che un terzo dei casi di demenza potrebbe essere prevenuto prevenendo l’ictus. Gli studi clinici hanno dimostrato che la prevenzione dell’ictus mediante l’uso di anticoagulanti in pazienti con fibrillazione atriale e terapie per abbassare la pressione sanguigna in pazienti con ipertensione può ridurre significativamente il rischio di demenza. Sulla base di questi risultati, l’Organizzazione Mondiale della Sanità ha emesso un manifesto che chiede la prevenzione congiunta di ictus e demenza.

Ci sono possibilità dietetiche di intervento?

Nel 2015 è apparso un primo studio che ha testato l’effetto dei trigliceridi a catena intermedia nel contrastare il deterioramento metabolico nei pazienti con MCI. Sebbene si sia trattato di uno studio pilota con pochissimi pazienti col problema (meno di 10), l’integrazione alimentare di questi soggetti con 54 grammi giornalieri di trigliceridi di cocco per 24 settimane ha fatto registrare un miglioramento della loro memoria e di altri parametri clinici rilevati con questionari o tests, rispetto ad un gruppo di controllo cui era stato data la stessa quantità di placebo. Il metabolismo degli acidi grassi a catena media porta alla formazione di corpi chetonici (acetoacetato e beta-idrossibutirrato) che mimano una condizione di digiuno e potenziano il metabolismo dei mitocondri in caso di compromissione energetica.

Un trial clinico pubblicato lo scorso Marzo, ha confermato (con una coorte maggiore, di 40 soggetti) che l’assunzione di corpi chetonici (stavolta tramite bevanda) per 6 mesi, migliora la cognitività e la memoria nei soggetti adulti con MCI. Da questi studi preliminari si può dedurre che adottare una dieta povera di carboidrati raffinati e che contiene tipologie di grasso adatte (trigliceridi di cocco, dal latte intero, dal burro leggero, per fare degli esempi) porta l’organismo a generare corpi chetonici che fungono da carburante metabolico adatto per un migliore funzionamento delle cellule cerebrali. Non ci sono prove che aggiunte di complessi multivitaminici del gruppo B o virtamina D o vitamina E possano migliorare il problema. Dall’altro, invece, esistono prove decennali che assumere fonti ricche di polifenoli (thè verde, cacao, zenzero, frutti di bosco, bacche, frutta secca) giova molto alla salute cerebrale di coloro che hanno problemi cognitivi e, nello specifico, anche per chi è affetto da MCI soprettutto nelle fasi iniziali ed intermedie.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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