HomeMALATTIEDISTURBI PSICHICISchizofrenia: la sua chiave è nascosta nel metabolismo degli amminoacidi?

Schizofrenia: la sua chiave è nascosta nel metabolismo degli amminoacidi?

La schizofrenia è un disturbo mentale cronico caratterizzato da delusioni, allucinazioni uditive e pensieri paranoici. I suoi sintomi possono essere classificati come “positivi” o “negativi”. I “sintomi positivi” si riferiscono a quelli che sono tipici delle persone con diagnosi di schizofrenia. Questi possono includere allucinazioni, deliri e pensieri disturbati. I “sintomi negativi”, al contrario, sono interruzioni di comportamenti normali, come un contegno apparentemente privo di emozioni (noto come “affetto piatto”), che non amano più attività fino ad ora piacevoli o che hanno difficoltà a svolgere varie attività. Secondo l’Istituto Nazionale di Salute Mentale, i fattori di rischio per la schizofrenia vanno dai fattori genetici e ambientali agli squilibri chimici nel cervello. Attualmente, i trattamenti per la schizofrenia includono farmaci antipsicotici, trattamenti psicosociali (insegnando alle persone con diagnosi di disordine come affrontare un ambiente sociale) e un approccio più complesso chiamato “cure specialistiche coordinate”, che coinvolge sia le prescrizioni di farmaci che una vasta gamma di terapie incentrato su coping e integrazione.

Ma comprendere le alterazioni metaboliche, non solo neurochimiche, sottostanti al problema potrebbero fornire delle possibilità terapeutiche basate su molecole e metaboliti naturali. Un nuovo studio condotto da ricercatori dell’Università della California, Irvine, ha ora scoperto un’altra possibile causa del disturbo, offrendo nuove speranze per lo sviluppo di terapie più efficaci e approcci preventivi. Uno studio pubblicato nel 2018 sulla rivista Molecular Psychiatry, si è concentrato sul ruolo dell’eccesso di metionina nei corpi delle donne incinte. La metionina è un amminoacido che non può essere sintetizzato dal corpo, eppure è cruciale per il processo di metilazione del DNA, che è un meccanismo che guida l’espressione genica. Essa entra nella struttura del cofattore enzimatico SAM, che è usato da decine di enzimi per trasferire unità carbonio su proteine ed acidi nucleici. Alcuni alimenti ricchi di metionina includono formaggio e altri prodotti caseari, uova, alcune carni, fagioli e vari semi e noci. Lo studio ha concluso che l’eccesso di metionina nel sistema della madre può portare a uno sviluppo difettoso del cervello del feto, che può, a sua volta, portare all’insorgere della schizofrenia.

La ricerca è stata stimolata da studi più vecchi, risalenti agli anni ’60, che hanno intuito il ruolo svolto da un sovraccarico di metionina nello sviluppo del disturbo. La metionina è fondamentale per il metabolismo delle unità carbonio, è l’amminoacido che regola la metilazione. I ricercatori hanno imparato che la schizofrenia è un disordine multigenico, di sviluppo ed epigenetico. La metilazione è fondamentale per tutti questi processi. Gli studi hanno dimostrato che la somministrazione di metionina esacerba i sintomi schizofrenici, portando i ricercatori a condurre i propri esperimenti in vivo, che hanno rivelato che l’assunzione di metionina ha causato deficit comportamentali simili alla schizofrenia nei topi adulti. Per testare la coerenza della loro ipotesi, i ricercatori hanno progettato lo studio attuale, in cui hanno sperimentato la metionina su topi gravidi durante la terza settimana di gravidanza al momento dello sviluppo del cervello. A ratte gravide è stata somministrata metionina equivalente a raddoppiare la loro assunzione giornaliera, durante l’ultima settimana di gestazione.

La loro progenie (topi MET) presentava deficit sociali simili alla schizofrenia, menomazioni cognitive e stereotipia elevata, diminuzione della neurogenesi e plasticità sinaptica. L’espressione del trascritto neurale di un solo gene, codificante per il fattore di trascrizione NPAS4, era più che raddoppiata nei topi MET. Questa proteina è uno dei regolatori dell’espressione genica associata ai cicli sonno-veglia (ritmi circadiani). Sorprendentemente, la downregulation simile a NPAS4 si è verificata nella corteccia prefrontale di pazienti umani con schizofrenia. Infine, le azioni terapeutiche degli antipsicotici tipici (aloperidolo) e atipici (clozapina) nei topi MET hanno imitato gli effetti nei pazienti con schizofrenia umana. Questi risultati hanno implicazioni cliniche significative. L’omeostasi delle unità carbonio durante la gestazione della donna è regolata con precisione dall’interazione tra fattori alimentari (vitamina B12, acido folico, metionina ed altri aminoacidi) e genetici. L’assunzione di metionina nella dieta umana è drammaticamente aumentata negli ultimi decenni. Nelle donne in gravidanza, questo può comportare rischi particolari, considerando le alterazioni del fabbisogno nutrizionale durante le diverse fasi di gestazione e sviluppo.

Ma la metionina non è l’unico amminoacido che potrebbe giocare un ruolo nella schizofrenia. E se la metionina è in grado di peggiorarla, la D-serina potrebbe fare il contrario. La D-Serina è nota da tempo per essere un co-agonista del recettore NMDA (un recettore per il glutammato nel cervello), che può occupare il sito di legame della glicina. La D-serina viene creata dall’enzima serina racemasi convertendo la L-serina in D-serina, che viene metabolizzata dalla D-aminoacidossidasi (DAAO). C’è un numero crescente di prove che la D-serina protegge dalla schizofrenia e che la sua perdita riduce l’attivazione dei recettori NMDA, provocando sintomi schizofrenici. Infatti, numerosi studi hanno scoperto che somministrare ai pazienti schizofrenici alte dosi di D-serina mitiga i sintomi negativi della schizofrenia. Questo è importante perché è stato recentemente dimostrato che i livelli di D-serina sono significativamente più bassi negli esseri umani affetti da schizofrenia, probabilmente causati dall’espressione smussata della serina racemasi.

Un altro aminoacido, fra i tanti studiati a proposito, ci è anche il D-triptofano. Il ruolo che il D-triptofano svolge nel cervello è stato ampiamente ignorato, ma negli ultimi anni è stato svolto un lavoro sul suo ruolo di substrato metabolico e sul ruolo di un composto correlato nell’invertire la schizofrenia indotta dalla ketamina, chiamato acido chinurenico. Questo ha diverse attività neurali tra cui anticonvulsivante e agisce come un antagonista non competitivo nel sito di legame della glicina dei recettori NMDA. L’acido chinurenico è anche noto per innescare l’espressione dell’interleuchina-6 attraverso il recettore degli idrocarburi arilici (AhR), rendendolo una molecola di segnalazione infiammatoria. Questo percorso è stato implicato in una serie di malattie tra cui il cancro e la schizofrenia. Non sorprende quindi che i livelli di acido chinurenico siano elevati nei pazienti affetti da schizofrenia e che l’1-metil-D-triptofano inverta gli indicatori fisiologici della schizofrenia indotta dalla ketamina agendo come inibitore dell’indoleamina 2,3- diossigenasi, l’enzima che genera l’acido chinurenico sia da L- che da D-triptofano.

Questa ricerca fa parte di un crescente corpo di letteratura che tratta la schizofrenia come una malattia autoimmune, per cui l’interleuchina-6 è attivata dalla via dell’acido chinurenico e contribuisce in modo significativo ai sintomi della schizofrenia. Questo  conferma di quanto detto inizialmente, di una complessità biologica della schizofrenia che potrebbe riservare ulteriori sorprese future.

  • a cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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