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Pancreatite: come la genetica prepara il terreno per stile di vita e scelte alimentari

La pancreatite è una malattia che provoca l’infiammazione del pancreas, provocando forti dolori addominali. La pancreatite a lungo termine può far sì che l’organo smetta del tutto di funzionare, portando al diabete e, in molti casi, al cancro del pancreas. È più spesso causata dall’abuso di alcol, ma diverse forme sono causate da mutazioni genetiche. Ad oggi sono stati identificati diversi geni di suscettibilità alla pancreatite. Una relazione tra una mutazione nel gene del tripsinogeno cationico (PRSS1) e la pancreatite ereditaria è stata identificata per la prima volta nel 1996. Attualmente, la pancreatite ereditaria è stata definita come due o più individui all’interno di una famiglia che manifestano pancreatite per due o più generazioni, o pancreatite legata alla mutazione del gene PRSS1. Nel 2000, è stata segnalata una mutazione nel gene inibitore della serina proteasi (SPINK1) correlata a pancreatite sporadica di eziologia sconosciuta. I pazienti con mutazione del gene SPINK1 e i pazienti con pancreatite cronica (CP) hanno un rischio potenzialmente elevato di insufficienza pancreatica esocrina, diabete mellito e, potenzialmente, cancro al pancreas.

Il gene CFTR è stato identificato come un gene eziologico della fibrosi cistica ed è anche segnalato come un gene associato alla pancreatite. Circa l’1-4% della popolazione complessiva con fibrosi cistica avrà un episodio di pancreatite. Il gene CFTR è considerato ad alto rischio di sviluppare pancreatite quando è associato ad altre mutazioni multiple, in particolare le mutazioni del gene SPINK1. La mutazione causa un difetto nella proteina CFTR che causa un trasporto anomalo del bicarbonato, portando a una secrezione pancreatica difettosa. A causa della ridotta alcalinizzazione del succo pancreatico e della secrezione di acqua, nel pancreas e/o nel dotto pancreatico si formano tappi proteici. L’aggregazione può ostruire i dotti e portare gli enzimi digestivi a iniziare a danneggiare i tessuti circostanti. Per quanto riguarda la relazione con la pancreatite cronica, è stato riportato che l’efficienza dello splicing e la funzione del canale diminuiscono a causa del polimorfismo sulle basi della timina, del polimorfismo della ripetizione TG e del polimorfismo Q1352H. Alcune mutazioni CFTR possono essere ereditate con un pattern di tipo complesso.

Ricercatori dell’Università di Chicago e dell’Università della California, San Francisco, hanno scoperto la causa di una nuova forma ereditaria di pancreatite. Tutto è iniziato nel 2012 quando Mark Anderson, MD e PhD in Endocrinologia presso la UCSF, ha visto un paziente nella sua clinica con diabete e pancreatite. Ha spiegato che scorreva nella sua famiglia; infatti, erano stati scritti in uno studio per gli Annals of Internal Medicine nel 1968. I medici dell’UCSF avevano documentato 71 membri della famiglia, che allora vivevano in una comunità agricola nel nord della California. Delle 18 persone esaminate, a sei è stata ufficialmente diagnosticata la pancreatite e altre cinque sono state sospettate di avere la malattia. La particolare forma di pancreatite che colpiva questa famiglia era particolarmente grave e colpiva in giovane età; si diceva che i bambini che ne soffrivano entrassero dai campi e crollassero a terra per il dolore. All’epoca, i ricercatori sospettavano che fosse una forma autosomica dominante della malattia, il che significava che poteva essere ereditata attraverso un gene mutato. Non c’era modo di dimostrarlo allora – prima dell’avvento del sequenziamento genetico – quindi il caso è stato chiuso.

Dopo che Anderson e i suoi colleghi si sono resi conto delle implicazioni delle connessioni del loro attuale paziente con quella storia, hanno ordinato test genetici per lei e molti dei suoi familiari. Lavorando insieme a Scott Oakes, MD, patologo e biologo cellulare, hanno esaminato la famiglia per i cinque mutazioni genetiche note che possono causare pancreatite ereditaria. Nessuno di loro corrispondeva, ma una nuova mutazione in un gene che produce un enzima digestivo chiamato elastasi 3B è emersa come possibile colpevole. In laboratorio, i ricercatori hanno espresso sia la forma normale che quella mutata del gene dell’elastasi 3B e hanno utilizzato la tecnologia di modifica del gene CRISPR per ingegnerizzare i topi che avevano la mutazione. Hanno visto che la forma mutata del gene induce il pancreas a secernere una quantità eccessiva di enzima, che danneggia il pancreas quando inizia la digestione. Dopo 51 anni, hanno avuto una risposta per ciò che stava causando la miseria della sfortunata famiglia. Tuttavia, ci sono altri potenziali candidati in fase di screening. Ad esempio, uno di questi è un altro canale ionico chiamato TRPV6.

Questo è un membro della superfamiglia dei canali ionici vanilloidi. Promuove un elevato ingresso di calcio nei tessuti assorbenti e secretori delle mucose e delle ghiandole, ed è espresso principalmente negli epiteli trasportatori di calcio. Nel pancreas, l’espressione di TRPV6 è quasi 6 volte maggiore nelle cellule duttali rispetto alle cellule acinose. Più recentemente, Masamune et al. hanno riferito che la ridotta captazione di calcio causata dalle varianti di TRPV6 era associata a pancreatite cronica a esordio precoce. È interessante notare che il 20% dei pazienti con varianti di TRPV6 funzionalmente difettose erano trans-eterozigoti anche per il polimorfismo SPINK1 N34S, indicando che la pancreatite cronica non si basava su un singolo gene per la sua insorgenza nell’adulto. Piuttosto, sembra una situazione multigenica complessa in cui un handicap genetico cumulativo sembra essere cruciale per un esordio precoce della condizione. Fondamentalmente, questo non è diverso da altre condizioni di salute attuali come le malattie cardiache o il cancro: il background genetico prepara il terreno affinché lo stile di vita possa agire.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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