HomeMALATTIETUMORISintesi degli acidi grassi nel tumore prostatico: coincidenza o debolezza da sfruttare?

Sintesi degli acidi grassi nel tumore prostatico: coincidenza o debolezza da sfruttare?

Tumore prostatico e metabolismo

Una caratteristica metabolica di molti tumori è la capacità di sintetizzare acidi grassi. Storicamente si pensava che la sintesi de novo degli acidi grassi fosse limitata al tessuto adiposo, al fegato e alla ghiandola mammaria che allatta. In questi organi, questo percorso funziona per immagazzinare energia sotto forma di lipidi in circostanze di surplus di nutrienti. L’adenocarcinoma della prostata è diverso dagli altri tipi di cancro perché dipende in modo unico dalla segnalazione attraverso il recettore degli androgeni (AR). La terapia di deprivazione androgenica (ADT) è probabilmente la terapia sistemica più efficace mirata a un percorso per qualsiasi tipo di cancro con un tasso di risposta di circa il 90%. Quando il cancro alla prostata si ripresenta dopo l’ADT, generalmente rimane dipendente dalla segnalazione attraverso l’AR e lo fa nonostante i bassi androgeni sierici attraverso la sovraespressione, l’amplificazione, la mutazione o la produzione di varianti indipendenti dal testosterone. Considerato che è il tumore sessuale maschile maggiore, le indagini per capire il suo metabolismo vedono un’alta priorità.

Nelle normali cellule epiteliali della prostata, l’AR guida un flusso metabolico unico per promuovere la secrezione di citrato e poliammine nelle secrezioni prostatiche, che supportano la sopravvivenza e la funzione degli spermatozoi nel tratto riproduttivo femminile. Quando l’epitelio prostatico diventa maligno, e anche dopo lo sviluppo della resistenza alla castrazione, l’AR continua a dettare il flusso metabolico guidando il citrato verso la sintesi de novo degli acidi grassi al posto della secrezione. La prova che il cancro alla prostata può impegnarsi in alti tassi di sintesi di acidi grassi, innesca la questione se l’attivazione di questa via sia importante o incidentale per lo sviluppo e la progressione del cancro alla prostata. Il primo è suggerito dalla correlazione positiva tra i livelli di enzimi e prodotti di sintesi degli acidi grassi e lo stadio della malattia del cancro alla prostata. Infatti, il livello di espressione dell’acido grasso sintasi (FAS) predice l’invasione delle vescicole seminali o le metastasi linfonodali nel carcinoma prostatico primario.

La sintesi degli acidi grassi può diventare un bersaglio specifico?

Studi di oltre vent’anni hanno dimostrato che l’inibizione farmacologica della FAS mediante orlistat, cerulenina o C75, rallentava la proliferazione delle linee cellulari di cancro alla prostata. Il più recente e specifico inibitore della FAS IPI-9119 ha ridotto allo stesso modo la proliferazione di linee cellulari e organoidi resistenti alla castrazione, un effetto che tamponato dall’aggiunta di palmitato esogeno. L’inibizione di FAS non solo riduce gli acidi grassi de novo intracellulari, ma porta anche all’accumulo di malonil-CoA, che può inibire l’ossidazione degli acidi grassi attraverso l’inibizione di CPT1. La sintesi degli acidi grassi dipende da un ampio apporto di citrato derivato dal ciclo TCA. Il piruvato citosolico è un precursore chiave del citrato che deriva dal metabolismo del glucosio (glicolisi). Il citrato può anche essere generato dalla glutammina attraverso il metabolismo ossidativo e la carbossilazione riduttiva. Insieme al glucosio, la glutammina è tra i principali metaboliti necessari per alimentare l’energia e la replicazione delle cellule tumorali.

La sintesi degli acidi grassi nel cancro alla prostata è regolata da molti fattori. A parte il recettore degli androgeni, questo regola i fattori sterolo-dipendenti (SREBPs) che coordinano l’espressione dei geni per gli enzimi necessari all’intera catena di sintesi. L’eventuale presenza di mutazioni di altri oncogeni coinvolti nella riprogrammazione del metabolismo tumorale (e.g. c-Myc) peggiora l’aggressività della cellula tumorale e le sue capacità invasive. Al contrario, l’attivazione delle vie mima-digiuno (proteina chinasi AMPK) è una modalità di antagonizzare la sintesi degli acidi grassi e compromettere l’energia delle cellule tumorali. L’attivazione di AMPK inibisce la sintesi degli acidi grassi fosforilando e inattivando l’enzima ACC e sopprimendo la funzione di SREBP1c per ridurre l’espressione di questi enzimi. È stato dimostrato che attivando la AMPK con AICAR o rosiglitazone o la molecola MT 63-78, si inibisce la sintesi degli acidi grassi e la proliferazione delle cellule del cancro alla prostata.

Cosa significa veramente la sintesi degli acidi grassi nel cancro?

Certamente una possibilità è che una maggiore quantità di acidi grassi intracellulari sia benefica. Ciò è supportato da esperimenti che mostrano che l’integrazione di acidi grassi può salvare l’inibizione della crescita dovuta all’inibizione della sintesi degli acidi grassi e l’inibizione dell’assorbimento dei lipidi inibisce anche la crescita del cancro alla prostata. In effetti, il dogma della sintesi de novo degli acidi grassi nel cancro è che è una fonte critica di lipidi che fungono da mattoni biosintetici per la formazione della membrana cellulare e degli organelli per una rapida proliferazione. In alternativa, gli acidi grassi de novo potrebbero funzionare come molecole di segnalazione intracellulare per propagare crescita, invasione e metastasi.

Gli acidi grassi possono anche modulare la segnalazione cellulare attraverso modifiche delle proteine ​​come la palmitoilazione. Nel cancro alla prostata, la sovra-espressione di FAS può migliorare la palmitoilazione di WNT-1 e la stabilizzazione della -catenina, nonché la palmitoilazione della GTPasi Rho e la migrazione cellulare. Oltre alla produzione di acidi grassi, la sintesi degli acidi grassi può essere utile per la progressione del cancro alla prostata consumando una sostanza che inibisce la crescita. La sintesi iperattiva degli acidi grassi, in particolare per l’elevata attività di FAS, ha il potenziale per esaurire i substrati a monte citrato e acetil-CoA. Questi due energetici sono anche degli inibitori a feedback di alcune vie metaboliche cellulari e possono simulare abbondanza energetica una volta accumulatisi.

E’ possibile trovare una strategia selettiva?

L’inibizione della sintesi degli acidi grassi è stata proposta come una valida strategia terapeutica per il trattamento del cancro poiché l’attivazione di questa via sembra essere limitata a un numero limitato di tessuti normali negli adulti, creando potenzialmente un indice terapeutico accettabile. Lo sviluppo di agenti che inibiscono direttamente la sintesi degli acidi grassi si è storicamente concentrato sull’inibizione dell’enzima FAS e, più recentemente, dell’enzima limitante ACC. Sia gli inibitori cerulenina che C75 inibiscono la crescita delle cellule tumorali in vitro e nei modelli murini, tuttavia è stato anche scoperto che inducono rapidamente e drammaticamente la perdita di peso nei topi a causa dell’accumulo del substrato FAS malonil-coA che imitava lo stato di alimentazione e inibiva alimentazione. Altri agenti tra cui la epigallocatechina-3-gallato (EGCG) del thè verde ed altri flavonoidi naturali come luteolina, quercetina e kaempferolo, IPI-9119 e TVB-2640 sembrano inibire la crescita del cancro alla prostata inibendo la FAS.

Tuttavia, solo TVB-2640 è stato studiato negli studi sull’uomo. TVB-2640 è un inibitore orale e reversibile del dominio reduttasi del complesso enzimatico FAS sviluppato da Sagimet Biosciences. È stato testato in uno studio clinico di fase I per pazienti con tumori solidi avanzati come monoterapia o in combinazione con un taxano. Questo studio ha suggerito che TVB-2640 ha coinvolto l’obiettivo ed era sicuro, con le tossicità dose-limitanti che erano effetti sulla pelle e sugli occhi. Un metodo alternativo per inibire direttamente la sintesi degli acidi grassi è attraverso l’inibizione dell’ACC, che è la fase limitante. Questa strategia è diversa dall’inibizione della FASN, perché può portare a livelli ridotti di malonil-CoA e quindi può stimolare l’ossidazione degli acidi grassi. Mentre il prodotto naturale soraphen A, che inibisce l’ACC, è stato un utile strumento di ricerca, le sue scarse proprietà farmacocinetiche ne limitano l’utilità clinica.

Più recentemente, è stata identificata una serie di inibitori dell’ACC potenti e specifici, tra cui ND-630, ND-646 e ND-654, che impediscono la dimerizzazione di entrambi gli isoenzimi, ACC1 (citosolico) e ACC2 (mitocondriale), per inibire la loro attività. In uno studio clinico prospettico randomizzato di fase II in aperto, ND-630 (chiamato anche firsocostat) ha dimostrato di ridurre la lipogenesi epatica de novo e la steatosi epatica in pazienti con steatosi non alcolica. ND-646 è ampiamente biodisponibile, è stato dimostrato che riduce lo sviluppo del cancro del polmone ed è ben tollerato nei modelli sperimentali. Al momento, però, non ci sono studi clinici in corso che testano gli inibitori dell’ACC come trattamento per il cancro. Secondo alcuni ricercatori sarebbe, infine, possibile, sfruttare l’attivazione della AMPK attraverso la notissima metformina, il più comune farmaco antidiabetico. Il meccanismo sarebbe quello identico a quello osservato a carico di altre tipologie di tumore come quello mammario, del colon, polmonare e il cancro cerebrale.

L’attivazione della chinasi AMPK causata dalla deplezione di energia cellulare indotta dal farmaco, blocca la sintesi di acidi grassi ed induce una predisposizione metabolica cellulare che andrebbe verso la morte cellulare. Tuttavia, qualche studio preliminare di associazione della metformina con qualche chemioterapico non ha mostrato differenze significative rispetto al chemioterapico singolo. Inoltre, la metformina potrebbe risentire di distribuzione corporee non omogenee, né mostra selettività esclusiva verso il tessuto prostatico maligno. Una nuova molecola, IACS-010759, che agisce in modo più specifico della metformina è ancora nelle fasi iniziali di indagine clinica.

  • A cura del Dr. Gianfrancesco Cormaci, PhD, specialista in Biochimica Clinica.

Pubblicazioni scientifiche

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Dott. Gianfrancesco Cormaci
- Laurea in Medicina e Chirurgia nel 1998 (MD Degree in 1998) - Specialista in Biochimica Clinica nel 2002 (Clinical Biochemistry residency in 2002) - Dottorato in Neurobiologia nel 2006 (Neurobiology PhD in 2006) - Ha soggiornato negli Stati Uniti, Baltimora (MD) come ricercatore alle dipendenze del National Institute on Drug Abuse (NIDA/NIH) e poi alla Johns Hopkins University, dal 2004 al 2008. - Dal 2009 si occupa di Medicina personalizzata. - Guardia medica presso strutture private dal 2010 - Detentore di due brevetti sulla preparazione di prodotti gluten-free a partire da regolare farina di frumento immunologicamente neutralizzata (owner of patents concerning the production of bakery gluten-free products, starting from regular wheat flour). - Responsabile del reparto Ricerca e Sviluppo per la società CoFood s.r.l. (leader of the R&D for the partnership CoFood s.r.l.) - Autore di un libro riguardante la salute e l'alimentazione, con approfondimenti su come questa condizioni tutti i sistemi corporei. - Autore di articoli su informazione medica e salute sui siti web salutesicilia.com, medicomunicare.it e in lingua inglese sul sito www.medicomunicare.com
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